[發明專利]一種造影劑碘佛醇的純化方法

在審

• 申請號: 202011262827.1
• 申請日: 2020-11-12
• 公開（公告）號: CN114478298A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 龔家福;吳京;艾惜;賈昊林;黃金昆;謝德建;胡飛;黃浩喜;商國寧
• 申請（專利權）人: 成都西嶺源藥業有限公司;成都倍特藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C231/24
• 分類號: C07C231/24;C07C237/46;B01D15/10;B01D15/42
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 張娟;魏靜

本發明公開了一種造影劑碘佛醇的純化方法，所述純化方法為：將碘佛醇粗品溶液通過大孔吸附樹脂填料柱，進行純化，得到碘佛醇純品。利用上述純化方法得到了高質量的碘佛醇純品，其純度高達99.220％～99.619％，甚至高于參比制劑。此外，本發明的純化方法在室溫下進行，成本低、收率高、溶劑易于回收，批量大且周期短，過程高度自動化，對環境友好無污染，易于生產工藝放大，可實現大規模工業生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種造影劑碘佛醇的純化方法。

背景技術

非離子型水溶性造影劑為目前臨床上廣泛使用的一種造影劑，其通常用于神經造影、血管造影、腦內X光造影、電腦斷層掃描增強造影、尿路造影等。與傳統的離子型造影劑相比，非離子型造影劑由于引起的副作用和并發癥發生率較低而受到了廣泛的關注。

然而與傳統的離子型造影劑相比較，非離子型造影劑的合成步驟以及后續的純化步驟(特別是純化步驟)都更加復雜，這是因為非離子型造影劑難以像離子型造影劑一樣從水溶液中結晶出來，因而增加了提純的難度。

碘佛醇是一種新型的含三碘低滲非離子型造影劑，其通過血管內注射后，可使X線衰減，使途經的血管顯像清楚，適用于各種血管放射學造影檢查，包括：腦血管造影、周圍動脈造影、內臟動脈、腎動脈和主動脈造影等。目前，已經報道的碘佛醇的純化方法主要有以下四種：(1)高效液相制備柱分離法(參見US4396598A)，此方法成本很高，在目前的技術條件下還不適合工業化生產；(2)連續電滲析法(參見US 5210300、US 5160437)，此方法能去除無機鹽、有機酸等能電離的雜質，但對非離子型雜質的去除效果不明顯；(3)反滲透法(參見US 5160437)，此方法只能去除分子量為400以下的雜質，而碘佛醇反應液中雜質的分子量通常都超過了600；(4)重結晶法(參見CN1483723A、CN101337907A)，此方法純化效果雖然較好，但溶劑的消耗量較大，且重結晶收率較低。

原研專利US4396598A報道了制備碘佛醇的方法：以5-氨基-N,N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺為原料，以乙酰氧基乙酰氯為酰化試劑，先酰化后水解，再與氯乙醇反應。該方法中碘佛醇的純化采用高效液相制備柱分離，這種純化方法成本很高，且收率很低，不適合于工業生產。

專利CN1884257A公開了一種改進的合成碘佛醇的方法，用5-羥乙酰氨基-N,N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氫氧化鈉的乙腈水溶液中進行羥乙基化反應，中和后進行脫鹽、去離子，再用丙二醇單甲醚在高溫(120℃)下進行重結晶，獲得碘佛醇。其在反應溶液中添加適量乙腈，可一定程度上控制烷氧異構體雜質的產生，但是該方法純化條件較苛刻(120℃)，耗時較長(8小時以上)，所得碘佛醇總體收率不高(57.0％～68.8％，以起始原料5-羥乙酰胺基-N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺計)，純度(99.1～99.2％)也有待進一步提高。

因此，提供一種低成本、高收率、高純度、環境友好、適合大規模生產的方法來純化造影劑碘佛醇是目前亟待解決的問題。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的是提供一種低成本、高收率、高純度、環境友好、適合大規模生產的方法來純化造影劑碘佛醇。

本發明提供了一種碘佛醇的純化方法，所述純化方法為：將碘佛醇粗品溶液通過大孔吸附樹脂填料柱，進行純化，得到碘佛醇純品。

進一步地，所述大孔吸附樹脂填料柱中的填料選自AMBERLITE XAD4、AMBERLITEXAD1180N、AMBERLITE XAD761、AMBERCHROM CG161、Amberchrom CG71或Tulsimer ADS-800，優選為AMBERLITE XAD1180N。

進一步地，所述純化方法包括以下步驟：