[發明專利]一種地諾孕素的制備方法和從地諾孕素母液回收地諾孕素的方法

在審

• 申請號: 202011261622.1
• 申請日: 2020-11-12
• 公開（公告）號: CN112375122A
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發明（設計）人: 孫曉明;楊文杰;曾春玲;靳志忠
• 申請（專利權）人: 湖南新合新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司 11403
• 代理人: 曾志鵬

本發明屬于甾體激素藥物制備技術領域，具體涉及一種地諾孕素的制備方法和從地諾孕素母液回收地諾孕素的方法，地諾孕素的制備方法為，將17α?氰甲基?17β?羥基?5,9?雄甾二烯?3,17?二酮?3,3?亞乙基酮縮醇溶解，加入氟硼酸，酸解去保護，反應完全后，處理，得到地諾孕素；從地諾孕素母液回收地諾孕素的方法為，將上述地諾孕素用溶劑溶解，得到地諾孕素母液，加入高氯酸或濃鹽酸，反應一段時間后，升溫至45?55℃，減壓濃縮，濃縮掉部分溶劑至固體析出時，停止濃縮，降溫，繼續反應，反應完成后，處理，得到地諾孕素，本發明的產物純度高，收率高。

技術領域

本發明屬于甾體激素藥物制備技術領域，具體是涉及到一種地諾孕素的制備方法和從地諾孕素母液回收地諾孕素的方法。

背景技術

地諾孕素(Dienogest)是一種孕激素藥物，化學名為17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，1995年地諾孕素和炔雌醇復方制劑(2mg+0.03mg)作為避孕藥在德國上市，2007年在澳大利亞上市，商品名Valette。2001年地諾孕素與雌二醇戊酸酯的復方制劑(含地諾孕素2mg和雌二醇戊酸酯1或2mg)由先靈公司在德國上市，用于婦女絕經一年以上雌激素缺乏的激素替代療法。2002年在丹麥、法國、比利時等歐洲國家上市，商品名Climodien。2007年地諾孕素片劑(1mg)在日本上市，用于治療子宮內膜異位癥。

近些年，地諾孕素合成工藝為：以雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮為起始原料，經過3位酮基保護，再經低溫條件下由乙腈與正丁基鋰反應形成17α-氰甲基-17β-羥基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇，最后酸解去保護，得到化合物17α-氰甲基-17β-羥基-4,9-二烯-3酮。其中，最后一步酸解去保護為關鍵步驟，傳統方法中普遍采用高氯酸、硫酸等強酸進行酸解，但采用高氯酸、硫酸等強酸酸解時，會對底物產生一定破壞性，產生的粗品顏色為深黃色，經脫色劑等常用的精制方法，得到的精制品仍然是黃色的。部分公司采用到了濃鹽酸酸解去保護，得到粗品經丙酮兩次重結晶純度≥98％，收率只有43.5％，收率十分低。此外，還有采用對甲苯磺酸、鹽酸、醋酸等酸解去保護，得到的粗品純度才70％，需重結晶3次～5次才能得到符合藥用標準的原料藥物。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種地諾孕素的制備方法和從地諾孕素母液回收地諾孕素的方法，產物純度高，收率高，顏色好。

本發明的內容為一種地諾孕素的制備方法，將17α-氰甲基-17β-羥基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇溶解，加入氟硼酸(氟硼酸優選以氟硼酸水溶液的形式存在，質量濃度為40-50％，酸解去保護，反應完全后(反應溫度優選為20-45℃)，處理，得到地諾孕素。

優選的，17α-氰甲基-17β-羥基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇溶解的溶劑為甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、乙醇、丙酮或4-甲基-四氫吡喃，更優選為乙腈。

上述所述的處理，一般是將反應完全后的溶液用碳酸鈉溶液調節pH至7～8，將反應液緩慢倒入水中，攪拌水析，過濾，濾餅50～60℃干燥，得地諾孕素。

本發明還提供一種從地諾孕素母液回收地諾孕素的方法，步驟為，將上述地諾孕素用溶劑溶解，得到地諾孕素母液，加入高氯酸或濃鹽酸，反應一段時間后，升溫至45-55℃，減壓濃縮，濃縮掉部分溶劑至固體析出時，停止濃縮，降溫，繼續反應，反應完成后，處理，得到地諾孕素。

濃縮后的地諾孕素母液的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮或乙腈。

高氯酸以高氯酸水溶液的形式存在，質量濃度為70％；濃鹽酸的質量濃度為20-38％；更優選為高氯酸。

減壓濃縮的真空度為-0.07Mpa～-0.05Mpa。