[發明專利]間充質干細胞源性小細胞外囊泡在制備治療自身免疫性疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011259845.4
• 申請日: 2020-11-11
• 公開（公告）號: CN112336750A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 鄭頌國;陳敬榮;王菊華;黃峰
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第三醫院
• 主分類號: A61K35/28
• 分類號: A61K35/28;A61K47/46;A61P37/02;A61P29/00;A61P19/02;A61P27/02;A61P25/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發明涉及細胞技術領域，具體公開了一種間充質干細胞源性小細胞外囊泡在制備治療自身免疫性疾病藥物中的應用。本發明提供的間充質干細胞源性小細胞外囊泡具有極低的免疫原性，副作用小，排斥免疫反應小，在生物體內較為穩定，具有天然的歸巢和靶向性，滯留時間長，且將間充質干細胞源性小細胞外囊泡制成藥物對類關節炎具有很好的治療作用，可以有效地對抗關節炎癥。

技術領域

本發明涉及細胞技術領域，尤其是涉及一種來源于間充質干細胞的小細胞外囊泡在制備治療自身免疫性疾病藥物中的應用。

背景技術

自身免疫性疾病(ADs)是由于自身抗原免疫耐受缺失導致的一類慢性、異質性疾病，可累及特定的靶器官或多個系統，常見的自身免疫性疾病有自身免疫性葡萄膜炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等。

類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis，RA)以對稱性多發性小關節受累為主要臨床表現的自身系統性、異質性疾病，受累關節的滑膜、軟骨、肌腱等出現慢性進展性破壞。國內外不同人群地區RA的患病率為0.18％～1.07％，患病人數超500萬，未經正規治療的RA患者3年致殘率可高達75％。由于缺乏治愈手段，病人幾乎終身需要接受藥物治療并，價格昂貴，給國家和患者帶來嚴重的社會和經濟負擔。因此，提高RA的診療水平，降低RA致殘率是國家亟待解決的重大健康和經濟問題，也是改善患者生命和生活質量、保護社會勞動力、促進社會和經濟發展的重要事件。

目前臨床上針對RA的藥物和途徑主要包括非甾體類消炎藥(NSAID)、皮質激素(如Predesion)、慢性抗風濕類藥DMARDs(如甲氨蝶呤、雷公藤)和生物抑制劑，甚至包括關節置換滑膜切除術。上述方法和藥物都無法治愈RA，且可能帶來的副作用，比如繼發感染、繼發腫瘤等，威脅病人的生命。盡管近年來興起的生物制劑廣泛應用于臨床，如針對細胞因子靶向治療的腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑、拮抗B細胞的抗CD20抗體、拮抗細胞因子IL-6和IL-6受體的生物制劑、拮抗粒細胞巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)和破骨細胞分化因子配體(RANKL)產生的生物抑制劑、阻斷JAK信號通路的抑制劑等。生物制劑類治療策略由于藥效無法長期維持，需要長期注射或者服用，治療效果有限，給家庭帶來嚴重的經濟負擔。因此，急需開發更加高效、精準且毒副作用少的新藥物。

間充質干細胞(MSC)為自身免疫性疾病的治療提供了新的思路，MSC來源于中胚層的成體干細胞，體外擴增的MSC具有較強的免疫抑制作用，并且可以同時在免疫反應中的多個環節發揮調節作用，但是在在臨床環境中使用這些細胞存在一些不確定的問題，例如，患者的間充質干細胞通常功能失調，只能使用自體來源的細胞，并且目前還不清楚這些細胞移植到人體后的最終去向以及分化命運如何，其他長期的副作用包括感染和腫瘤發生也被認為是MSC細胞治療局限性和缺點。此外，目前有研究發現來源于MSC源性小細胞外囊泡(EVs)可以介導MSC的旁分泌作用、促進組織修復、免疫抑制和體內平衡恢復。EVs是廣義上EVs中直徑在40-160nm范圍內的盤狀膜泡，與質膜融合后釋放到細胞外基質中，EVs富含許多生物活性分子，包括復雜的mRNA、miRNA、長鏈非編碼RNA(lncRNA)、轉移RNA(tRNA)、脂質和蛋白質。EVs作為天然藥物載體，是區別于普通脂質體的復雜而又特殊的蛋白和磷脂雙分子層結構，有獨特的優勢主要體現在：(1)EVs是人體自身產生的，免疫原性低；(2)EVs在人體中不易被分解清除，在體內的半衰期長；(3)向細胞運輸貨物的靶向性好和效率高；(4)EVs直徑很小，可以通過大多數生理障礙，可以利用增強滲透滯留效應使有效濃度達到目標組織，選擇性滲入到炎癥或者腫瘤部位。

因此，亟需開發一種間充質干細胞源性小細胞外囊泡在制備治療自身免疫性疾病藥物中的應用。

發明內容