[發明專利]一種醋酸烏利司他雜質對照品的制備方法

在審

• 申請號: 202011259404.4
• 申請日: 2020-11-12
• 公開（公告）號: CN112194699A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 謝祚宜;曾春玲;靳志忠;劉喜榮
• 申請（專利權）人: 湖南新合新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;G01N30/06
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司 11403
• 代理人: 曾志鵬

本發明屬于甾體激素藥物制備技術領域，具體涉及一種醋酸烏利司他雜質對照品的制備方法，將醋酸烏利司他在酯化試劑作用下，經過酸性催化劑催化反應得到，所述醋酸烏利司他雜質對照品為17α?乙酰氧基?3?乙酰氧基?11β?[4?(N,N?二甲氨基)苯基]雌甾?3,5(10),9(11)?三烯?20?酮；所述酯化試劑為乙酸異丙烯酯或乙酸酐，所述酸性催化劑為對甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，本發明的產物純度高，收率高，可以有效抑制其他雜質的產生，作為醋酸烏利司他生產工藝中的對照品，用于控制醋酸烏利司他的質量。

技術領域

本發明屬于甾體激素藥物制備技術領域，具體涉及一種醋酸烏利司他雜質對照品的制備方法。

背景技術

醋酸烏利司他是由法國Laboratoire HRA Pharma公司開發的一種選擇性孕酮受體調節劑，能夠阻止孕酮與其受體結合，由此抑制孕酮激勵的正常基因轉錄，使之不能合成妊娠開始和維持所需的蛋白，抑制或延遲排卵，從而達到避孕效果。醋酸烏利司他是第一個專為緊急避孕而研究、開發和上市的藥物，由于對孕酮受體的親和性要高于其他避孕藥物，被稱為第二代選擇性孕酮受體調節劑。

醋酸烏利司他在各國藥典中還未收載，公開的文獻報道了單去甲基醋酸烏利司他、雙去甲基醋酸烏利司他和11a-醋酸烏利司他等雜質的制備，其他雜質的制備報道很少。

現有技術沒有涉及17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]雌甾-3,5(10),9(11)-三烯-20-酮的合成報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種醋酸烏利司他雜質對照品的制備方法，其產物純度高，收率高，可以有效抑制其他雜質的產生，作為醋酸烏利司他生產工藝中的對照品，用于控制醋酸烏利司他的質量。

本發明的內容為一種醋酸烏利司他雜質對照品的制備方法，步驟為，將醋酸烏利司他在酯化試劑作用下，經過酸性催化劑催化反應得到，所述醋酸烏利司他雜質對照品為17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]雌甾-3,5(10),9(11)-三烯-20-酮；所述酯化試劑為乙酸異丙烯酯或乙酸酐，所述酸性催化劑為對甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。

所述酯化試劑優選為乙酸異丙烯酯，所述酸性催化劑優選為對甲苯磺酸。

所述反應溫度為50～100℃，更優選為70～90℃，反應時間為6～16h。

上述反應的有機溶劑為乙酸甲酯，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯的一種或多種。優選為乙酸乙酯或乙酸異丙酯。

本發明的有益效果是，本發明制備高純度的17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]雌甾-3,5(10),9(11)-三烯-20-酮，作為醋酸烏利司他成品檢測中的雜質對照品，從而提高醋酸烏利司他成品檢測分析對于雜質17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]雌甾-3,5(10),9(11)-三烯-20-酮的準確定位和定量，有利于加強對該雜質的控制，可用于烏雙縮酮的質量分析，有利于生產過程中藥品質量的控制。

本發明合成路線短，原料易得，轉化率高，純度高，反應條件易于控制，操作簡單，總路線的收率達到40％以上，產品純度可以達到95％以上，可以作為雜質對照品。

本發明采用酯化試劑為乙酸異丙烯酯或乙酸酐，酸性催化劑為對甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，可以有效的抑制副產物的生成，特別是抑制甾醇的3-4位雙鍵，5-6位雙鍵產物；或者4-5位雙鍵，9-10位雙鍵產物的生成，提高本發明產物的收率和純度。

附圖說明

圖1為本發明的反應路線圖。

具體實施方式

本發明實施例中所用的各種化學品和試劑，均為市售購買。