[發(fā)明專利]作為選擇性磷酸二酯酶2抑制劑的喹啉酮類化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011252923.8
• 申請日: 2020-11-11
• 公開（公告）號: CN112390750B
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃險峰;高玲楓;宋國強(qiáng);孔韌;董炎華;唐龍;馮筱晴;高英
• 申請（專利權(quán)）人: 常州大學(xué)
• 主分類號: C07D215/38
• 分類號: C07D215/38;A61P25/28;A61P25/00;A61P9/00
• 代理公司: 常州市英諾創(chuàng)信專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32258
• 代理人: 王志慧

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及作為選擇性磷酸二酯酶2抑制劑的喹啉酮類化合物及其制備方法。本發(fā)明提供了一種喹啉酮類化合物，化合物通式如式(A)所示，該化合物該對PDE2具有高強(qiáng)度的抑制作用，同時對其他PDE亞型具有高選擇性。本發(fā)明同時提供了此類衍生物的制備方法，科學(xué)合理、簡單易行。本發(fā)明所述的喹啉酮類化合物的用途是制備用于治療記憶和認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)退行性疾病及心血管類疾病的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及作為選擇性磷酸二酯酶2抑制劑的喹啉酮類化合物。

背景技術(shù)

磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)是一系列能選擇性水解機(jī)體內(nèi)cAMP (環(huán)磷酸腺苷)和cGMP(環(huán)磷酸鳥苷)的蛋白酶。根據(jù)其結(jié)構(gòu)相似性及對cAMP 和cGMP的選擇性，將其分為11個亞型，即PDE1～PDE11。其中磷酸二酯酶2 (PDE2)是PDE家族中的重要一員，它能夠同時水解cAMP和cGMP，具有底物雙重特異性。PDE2主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Centralnervous system,CNS)，如在大腦皮質(zhì)、杏仁核和海馬等區(qū)域中高度表達(dá)。PDE2為同源二聚體，每一個二聚體在變構(gòu)位點結(jié)合兩個cGMP。PDE2僅有一種PDE2A亞型。隨著近幾年的深入研究，PDE2被認(rèn)為是治療記憶和認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)退行性疾病及心血管類疾病的潛在治療靶點。

目前已有一些PDE2抑制劑被報道，如 EHNA(Erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)adeninehydrochloride)、BAY 60-7550等，雖然其中有一些還進(jìn)入了臨床實驗研究，但因為PDE亞型選擇性低、藥效不強(qiáng)及藥代動力學(xué)性質(zhì)不佳等原因，至今還沒有PDE2抑制劑成功上市的案例。因此開發(fā)新型結(jié)構(gòu)的高選擇性PDE2抑制劑具有非常重要的意義。本發(fā)明的目的是提供一類新的具有高抑制活性、高選擇性的PDE2抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種喹啉酮類化合物，對PDE2具有高強(qiáng)度的抑制作用，同時對其他PDE亞型具有高選擇性。本發(fā)明同時提供了此類衍生物的制備方法，科學(xué)合理、簡單易行。本發(fā)明所述的喹啉酮類化合物的用途是制備用于治療記憶和認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)退行性疾病及心血管類疾病的藥物。

為了實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明所述的喹啉酮類化合物物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通式(A)如下：

通式A中：

R1為：C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基、氫、鹵素、氰基、硝基或任選被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基中任意一種單取代或兩種或兩種以上的取代基的多取代。

R2為：氫或C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、鹵素中的一種。

R3為：C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷氨基、氫、鹵素、氰基、硝基、羥基或任選被1-3個鹵素取代的C1-C3烷基中的任意一種單取代或兩種或兩種以上取代基的多取代；

重復(fù)單元n為：1-8個C的直鏈或含有支鏈的碳鏈，其中碳鏈上有0-3個羥基或者鹵素取代。

作為選擇性磷酸二酯酶2抑制劑的喹啉酮類化合物為以下a-l結(jié)構(gòu)中的任意一種：

本發(fā)明所述的喹啉酮類化合物A的制備方法，步驟如下：

優(yōu)選步驟如下：

步驟(1)，將R3取代苯甲酰氯(1)、4-硝基乙酰苯胺(2)溶于1,2-二氯乙烷，攪拌下分批加入三氯化鋁，油浴加熱，回流反應(yīng)。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)物倒入濃鹽酸和碎冰的混合物中，充分?jǐn)嚢柚龄X鹽完全溶解。分出1,2-二氯乙烷層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去有機(jī)溶劑即得到產(chǎn)物3。