[發明專利]一種(R)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的制備方法

在審

• 申請號: 202011250111.X
• 申請日: 2020-11-11
• 公開（公告）號: CN112225753A
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 羅宇;許鑫;王子安
• 申請（專利權）人: 蘇州昊帆生物股份有限公司
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09
• 代理公司: 北京迎碩知識產權代理事務所(普通合伙) 11512
• 代理人: 張群峰

本發明提供一種(R)?1,2?二脂肪酰?sn?甘油?3?磷酸的制備方法，包括如下步驟：步驟S1，(S)?甘油縮丙酮與N,N?二異丙基亞磷酰胺二異丙酯發生取代反應，再在氧化劑作用下發生氧化反應得到(R)?1,2?O?異亞丙基?甘油?3?磷酸二異丙酯；步驟S2，將所述(R)?1,2?O?異亞丙基?甘油?3?磷酸二異丙酯與酸發生水解反應得(R)?2,3?二羥基丙基?1?磷酸二異丙酯；步驟S3，所述(R)?2,3?二羥基丙基?1?磷酸二異丙酯在縮合劑的作用下與脂肪酸發生縮合反應，得到(R)?1,2?二脂肪酰?sn?甘油?3?磷酸二異丙酯；步驟S4，所述(R)?1,2?二脂肪酰?sn?甘油?3?磷酸二異丙酯在三甲基碘硅烷作用下經水解反應，得到所述(R)?1,2?二脂肪酰?sn?甘油?3?磷酸。根據本發明實施例的(R)?1,2?二脂肪酰?sn?甘油?3?磷酸的制備方法，合成路線簡短，總收率較高，路線的可行性更強，易于工業化的生產。

技術領域

本發明涉及化合物制備技術領域，具體涉及(R)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的制備方法。

背景技術

磷脂是一類含磷的脂類化合物的總稱，是構成細胞膜的主要成分，具有重要的生理功能。分子生物學和藥理學的研究發現磷脂參與了生物體內許多重要的生命活動，如細胞信號傳導，神經細胞信息的傳遞，脂蛋白代謝等。經過多年的發展，磷脂在食品，化妝品，保健品以及藥物制劑，尤其是脂質體技術等領域均有很廣泛的應用。

其中，磷脂酸(Phosphatidic acid，PA縮寫)是一種常見的磷脂，也是細胞膜的組成成分。磷脂酸是二?；视土字囊环N，它是一種陰離子脂質體材料。關于(R)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的合成已有相關文獻報，主要的合成路線有兩條：

路線一：以磷脂酰膽堿為原料，在磷脂酶D催化下脫出膽堿，得到目標產物，如下述式(1)所示：

由于原料磷脂酰膽堿和催化劑磷脂酶D的價格都很昂貴，尤其是催化劑磷脂酶D本身就沒有被工業化規模地生產和銷售，因而該路線沒有工業化生產的潛力。

路線二：以(S)-甘油縮丙酮為原料，首先保護羥基，再水解丙酮叉得到二醇中間體，然后與脂肪酸縮合，再脫除伯醇上的保護基得到關鍵中間體二酰甘油，然后再與各種磷試劑反應，經脫保護或水解反應得到目標產物，如下述式(2)所示。

在此方法中，(S)-甘油縮丙酮的伯醇首先要保護起來，后面還需要再脫去該保護基團。這類合成路線較長，反應較為繁瑣，原子經濟性不佳。

發明內容

有鑒于此，本發明提供一種(R)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的制備方法，該制備方法具有操作簡便，總收率較高，路線短等特點，更利于工業化的生產。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案：

根據本發明實施例的(R)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟S1，(S)-甘油縮丙酮與N,N-二異丙基亞磷酰胺二異丙酯發生取代反應，再在氧化劑作用下發生氧化反應得到(R)-1,2-O-異亞丙基-甘油-3-磷酸二異丙酯；

步驟S2，將所述(R)-1,2-O-異亞丙基-甘油-3-磷酸二異丙酯與酸發生水解反應得(R)-2,3-二羥基丙基-1-磷酸二異丙酯；

步驟S3，所述(R)-2,3-二羥基丙基-1-磷酸二異丙酯在縮合劑的作用下與脂肪酸發生縮合反應，得到(R)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸二異丙酯；

步驟S4，所述(R)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸二異丙酯在三甲基碘硅烷作用下經水解反應，得到所述(R)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸。