[發(fā)明專利]Hsp90作為制備預(yù)防與治療類固醇糖尿病藥物的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011247615.6
• 申請日: 2020-11-10
• 公開（公告）號: CN112156188A
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王曉;周麗斌;朱可橙;寧光
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院;上海市內(nèi)分泌代謝病研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/7068;A61P3/10
• 代理公司: 上海泰能知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31233
• 代理人: 魏峯;宋纓

本發(fā)明涉及一種Hsp90作為制備預(yù)防與治療類固醇糖尿病藥物的用途。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)Hsp90抑制劑17?DMAG、廣譜HDAC抑制劑TSA和HDAC6抑制劑Tubacin能抵消地塞米松對GSIS的抑制和對NYP和SSRT3基因表達(dá)的促進(jìn)作用，證實(shí)了Hsp90是預(yù)防與治療類固醇糖尿病的潛在靶點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于預(yù)防與治療類固醇糖尿病藥物領(lǐng)域，特別涉及一種Hsp90作為制備預(yù)防與治療類固醇糖尿病的藥物的用途。

背景技術(shù)

長期暴露于過量的外源性或內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(GCs)通常會導(dǎo)致葡萄糖代謝受損，最終可能發(fā)展為糖尿病。內(nèi)源性的過量糖皮質(zhì)激素暴露通常由一些罕見的疾病導(dǎo)致，包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)依賴性的垂體腺瘤(稱為庫欣病)、異位產(chǎn)生ACTH的腫瘤以及ACTH依賴性的腎上腺腺瘤、癌或異常增生所導(dǎo)致。而另一方面，外源性的糖皮質(zhì)激素是臨床常見藥物，全球?qū)⒔?％的人群由于炎癥、自身免疫性疾病、休克、腎病綜合征等疾病需要使用外源性糖皮質(zhì)激素治療；比如皮質(zhì)類固醇是一種激素(如強(qiáng)的松和地塞米松)，皮質(zhì)激素具有明顯的抗炎、抗過敏和免疫抑制作用，在免疫相關(guān)疾病的治療中有著廣泛的應(yīng)用。過量的GC對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的有害影響包括促進(jìn)肝糖異生、胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙。其中，胰島β細(xì)胞在葡萄糖穩(wěn)態(tài)的維持中起關(guān)鍵作用，在過去的幾十年中，β細(xì)胞功能障礙已被認(rèn)為是2型糖尿病發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵因素。在過量糖皮質(zhì)激素暴露的早期，β細(xì)胞可以通過改變胰島素分泌來適應(yīng)胰島素敏感性的變化，從而維持正常血糖水平。隨著時(shí)間推移，當(dāng)胰島β細(xì)胞功能不再能夠代償肝臟、脂肪組織和骨骼肌中胰島素抵抗的發(fā)展時(shí)，就會發(fā)生糖尿病。同樣，對于接受糖皮質(zhì)激素治療或患有庫欣綜合征的患者，葡萄糖耐量受損與β細(xì)胞胰島素分泌代償不足有關(guān)，因此，GC誘導(dǎo)的糖尿病主要?dú)w因于慢性胰島功能破壞。

糖皮質(zhì)激素受體(GR)是核受體超家族的成員之一，作為受配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子存在于所有的細(xì)胞類型中。無配體結(jié)合狀態(tài)的GR與其伴侶分子形成復(fù)合物，主要定位于細(xì)胞質(zhì)；而結(jié)合其特異性配體GCs后，GR與熱休克蛋白(Hsp)90、Hsp70及其他伴侶分子共同形成的復(fù)合物解離并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核中，進(jìn)而被募集到GC靶基因的反應(yīng)元件處，從而激活或抑制特定基因的轉(zhuǎn)錄。隨著人們對GC的靶基因及其生物學(xué)效應(yīng)之間關(guān)系的研究日益深入，可總結(jié)出糖皮質(zhì)激素基因組效應(yīng)的大致規(guī)律：GC的抗炎和免疫抑制作用很大程度上是由于GR對某些基因的抑制作用引起的，而許多副作用則主要由GR對基因的反式激活作用所介導(dǎo)。目前，已有研究證明糖皮質(zhì)激素主要通過GR反式激活糖異生基因的表達(dá)來促進(jìn)糖異生。

基于上述糖皮質(zhì)激素發(fā)揮效應(yīng)的分子機(jī)制，為了既充分利用糖皮質(zhì)激素的治療有益作用又最小化其代謝損害作用，目前大致有三種可能的解決方案。一是開發(fā)選擇性的糖皮質(zhì)激素受體激動劑，二是在全身給予GR激動劑的同時(shí)針對某些重要臟器(如肝臟)靶向給予GR拮抗劑。然而，選擇性糖皮質(zhì)激素受體激動劑的開發(fā)尚處于早期探索階段，全身給藥的副作用尚不明確；對某一臟器靶向給藥亦存在難以精準(zhǔn)定位的困難，因此這兩種方案尚不成熟。解決該問題的第三種策略可以是將GC藥物與另一種可以減輕GC不良代謝作用的治療藥物聯(lián)合使用。最近，在接受GC治療的患者中針對代謝并發(fā)癥的二甲雙胍隨機(jī)對照試驗(yàn)確定了二甲雙胍對這類患者血糖控制的有益作用，研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過改善外周組織胰島素抵抗并抑制肝臟的葡萄糖生成來拮抗GCs的代謝副作用，這為預(yù)防GC治療導(dǎo)致的代謝不良反應(yīng)提供了新的思路。

Hsp90與其輔助因子形成分子伴侶復(fù)合物，完整的復(fù)合物結(jié)構(gòu)對于各種細(xì)胞生理過程如蛋白質(zhì)折疊、蛋白質(zhì)運(yùn)輸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)和基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控都是必不可少的。未與配體結(jié)合狀態(tài)的GR通常與分子伴侶復(fù)合物結(jié)合并廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)中，大量文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)了Hsp90在GR入核過程中扮演著不可或缺的角色。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Hsp90抑制劑可改善飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和糖尿病db/db小鼠的胰島素敏感性和高血糖癥。并且，Hsp90作為伴侶分子的活性受到乙酰化的調(diào)節(jié)也早已被證實(shí)。因此，通過探究抑制Hsp90活性來逆轉(zhuǎn)GC副作用的不同或共同機(jī)制，試圖找到減輕糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的胰島功能受損的潛在治療靶點(diǎn)具有極為重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容