[發(fā)明專利]一種多肽及其在制備治療乳腺癌藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011247065.8
• 申請日: 2020-11-10
• 公開（公告）號: CN112409459B
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發(fā)明（設計）人: 石磊;楊娜;姚智;馬帥;曹程;車世友
• 申請（專利權(quán)）人: 天津醫(yī)科大學
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K38/16;A61K33/243;A61P35/00;A61P15/14
• 代理公司: 天津企興智財知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12226
• 代理人: 張會雪

本發(fā)明涉及一種多肽及其在制備治療乳腺癌藥物中的應用，該多肽的序列為：GACFKDAEYIYPSLESDDDDPA。本發(fā)明具有如下有益效果：1)該多肽(APS)可特異性地破壞PHF8與TOPBP1結(jié)合，但不會影響PHF8其他方面的功能；2)該多肽(APS)對于腫瘤細胞尤其是乳腺癌腫瘤細胞的生長過程具有明顯抑制作用；3)該多肽(APS)配合化療藥物順鉑或PARP抑制劑能夠更有效地殺傷腫瘤細胞，為腫瘤的治療提供新思路。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及一種多肽及其在制備治療乳腺癌藥物中的應用。

背景技術(shù)

全球乳腺癌發(fā)病率自20世紀70年代末開始一直呈上升趨勢。中國雖然不是乳腺癌的高發(fā)國家，但近年我國乳腺癌發(fā)病率的增長速度已高出高發(fā)國家1～2個百分點。英國《獨立報》也指出，2000年至2013年，中國乳腺癌年平均增長率約3.5％，而美國同期下降了0.4％。目前我國乳腺癌現(xiàn)狀不容樂觀：首先，發(fā)病率方面，國家癌癥中心發(fā)布的《2017年中國腫瘤的現(xiàn)狀和趨勢》報告顯示，乳腺癌發(fā)病率位列女性惡性腫瘤之首；中國乳腺癌發(fā)病率低于西方國家，增速卻位列世界首位。其次是死亡率，美國乳腺癌平均5年生存率為90％，中國只有73.1％。最后是發(fā)病早，通常乳腺癌發(fā)病年齡段一般在四十五到五十五歲，但在中國，五十歲左右的人發(fā)病率最高。，西方國家實際上是到了六七十歲才是一個中位的高峰期，中國相對來說要早十幾年。因此對于如何降低乳腺癌的發(fā)病率和死亡率是國內(nèi)外科研人員所面臨的難題。

復制壓力是內(nèi)源性DNA損傷的主要來源，對復制壓力的合理應答是細胞維持遺傳物質(zhì)穩(wěn)定性的重要途徑之一。如果不能有效地緩解復制壓力，可能導致正常細胞突變累積，引起細胞衰老或者癌變。與正常細胞相比，腫瘤細胞常伴有細胞周期G1/S檢查點的缺陷，且DNA復制更頻繁，這些特征使腫瘤細胞在DNA復制過程中面臨巨大的壓力。腫瘤細胞中，若累積的復制壓力不能有效緩解，會使腫瘤細胞進入有絲分裂崩潰狀態(tài)，致使細胞死亡。因此，了解復制壓力應答的分子機制，對于認識基因組穩(wěn)定性和腫瘤治療具有重要的生物學意義和臨床意義。

通常產(chǎn)生復制壓力的原因包括DNA缺口、DNA鏈斷裂、核苷酸的錯誤摻入、不正常的DNA結(jié)構(gòu)、復制和轉(zhuǎn)錄之間的沖突、必要復制因子的缺失以及染色體的不穩(wěn)定性等，這些因素可以導致復制叉停滯或復制叉崩潰。復制壓力一般會誘發(fā)單鏈DNA(ssDNA)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生，它可以是DNA聚合酶停滯而復制相關(guān)的解旋酶繼續(xù)解螺旋雙鏈DNA產(chǎn)生，也可以是解旋酶失活或功能抑制導致復制叉斷裂產(chǎn)生。ssDNA的持續(xù)存在會被復制蛋白A(RPA)復合物(RPA70、RPA32以及RPA14)包裹，產(chǎn)生激活復制壓力應答的信號：ssDNA-RPA復合物。這種結(jié)構(gòu)作為信號傳遞的平臺招募大量復制壓力相關(guān)的蛋白，如共濟失調(diào)-毛細血管擴張突變和RAD3相關(guān)蛋白(ATR)。ATR是復制壓力應答中最重要的激酶，它能夠被招募到ssDNA區(qū)域并磷酸化包括細胞周期檢查點和緩解復制壓力的底物蛋白，以維持基因組穩(wěn)定性并幫助細胞存活。

ATR信號的激活對于整個應答過程是非常重要的，其中拓撲異構(gòu)酶II結(jié)合蛋白1(TOPBP1)是ATR被募集到ssDNA-RPA復合物后促進ATR信號激活的關(guān)鍵蛋白之一。目前已知的模型是(圖8)：當復制叉停滯或者崩潰時，形成的ssDNA-RPA/dsDNA復合物會招募ATR/ATRIP，此時的ATR發(fā)生自磷酸化同時磷酸化ATR相互作用蛋白ATRIP，而MDC1/MRN(MRE11-RAD50-NBS1)復合物能夠及時招募TOPBP1；在RAD17和9-1-1(RAD9-RAD1-HUS1)復合物的輔助下，TOPBP1一方面通過ATR激活結(jié)構(gòu)域AAD結(jié)合ATR/ATRIP，另一方面通過C端的第7和第8個BRCT結(jié)構(gòu)域結(jié)合自磷酸化的ATR，進而TOPBP1別構(gòu)性活化ATR，促使ATR磷酸化下游底物如RPA32和Chk1等。最近有研究表明，結(jié)合ssDNA-RPA復合物的ETAA1，可以利用其類似于TOPBP1的AAD結(jié)構(gòu)域激活ATR。總體來說，ATR活化需要三個過程的調(diào)節(jié)：RPA復合物在ssDNA上沉積；ATR/ATRIP與ssDNA-RPA復合物的結(jié)合；以及TOPBP1/ETAA1等調(diào)節(jié)ATR活性。但是關(guān)于ATR活化的分子機理仍有很多未知需要探索。