[發明專利]螺環萘類化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011246248.8
• 申請日: 2020-11-10
• 公開（公告）號: CN114456137A
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 李寧;周地;陳剛
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D307/94
• 分類號: C07D307/94;C07H15/24;C07H1/08;C07C49/755;C07C45/78;A61P29/00;A61P25/28;A61K31/122;A61K31/704;A61K31/343
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

1.具有通式I或II所示的螺環萘類化合物及其藥學上可接受的鹽：

R₁為氫、羥基或C1-C4烷基；

R₂為氫、羥基、C1-C4烷基或O-β-D-Glc；

R₃為氫、羥基或C1-C4烷基；

R₄為氫、羥基或C1-C4烷基；

R₅為氫、羥基或C1-C4烷基。

2.如權利要求1的螺環萘類化合物及其藥學上可接受的鹽，其結構式為：

R₁為氫、羥基或C1-C4烷基；

R₂為氫、羥基、C1-C4烷基或O-β-D-Glc；

R₃為氫、羥基或C1-C4烷基；

R₄為氫、羥基或C1-C4烷基；

R₅為氫、羥基或C1-C4烷基。

3.權利要求1或2的螺環萘類化合物及其藥學上可接受的鹽，

R₁為C1-C4烷基；

R₂為羥基或O-β-D-Glc；

R₃為羥基；

R₄為羥基；

R₅為羥基。

4.如下結構的螺環萘類化合物及其藥學上可接受的鹽：

5.按照權利要求4所述的螺環萘類化合物及其藥學上可接受的鹽制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟：

(1)刺葉錦雞兒(Caragana acanthophylla Kom.)用乙醇或甲醇提取，回收提取液得粗提物；

(2)上述步驟(1)所得粗提物經水溶解，有機溶劑萃取，得到不同極性的萃取物；

(3)上述步驟(2)所得的萃取物經硅膠柱色譜法分離，以石油醚和乙酸乙酯混合溶劑、或石油醚和丙酮混合溶劑、或氯仿和丙酮混合溶劑、或二氯甲烷和丙酮混合溶劑、或氯仿和甲醇混合溶劑、或二氯甲烷和甲醇混合溶劑梯度洗脫；

(4)上述步驟(3)中所得流分經ODS柱色譜分離，以甲醇-水或乙腈-水混合溶劑為流動相梯度洗脫；

(5)上述步驟(4)中所得甲醇-水或乙腈-水洗脫物經HPLC進一步分離，以甲醇和水混合溶劑或以乙腈和水混合溶劑為流動相梯度洗脫，得到消旋混合物化合物1、4、5及化合物2-3；

(6)上述步驟(5)所得到的螺環萘類消旋混合物化合物1、4、5經HPLC手性拆分得到化合物1a,1b 4a,4b,5a,5b。

6.按照權利要求4所述的螺環萘類化合物的制備方法，其特征在于：步驟(1)中所述的提取方法為加熱回流乙醇提取、加熱回流甲醇提取或加熱超聲提取2～5次，乙醇的體積濃度為70％～95％，甲醇的體積濃度為60％～90％，料液比為1:8～1:20g/mL；步驟(2)中所述的有機溶劑萃取法，按照水相和有機相的體積比1:1～1:5，分別使用石油醚或環己烷、二氯甲烷或氯仿、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取3～5次，減壓回收以上有機溶劑。

7.按照權利要求4所述的螺環萘類化合物的制備方法，其特征在于：步驟(3)中所述的石油醚和乙酸乙酯，石油醚和丙酮混合溶劑的體積比例為100:10～1:1，二氯甲烷和丙酮，氯仿和丙酮的混合溶劑、二氯甲烷和甲醇混合溶劑、或氯仿和甲醇的混合溶劑的體積比例為100:1～1:1。

8.按照權利要求4所述的螺環萘類化合物的制備方法，其特征在于：步驟(4)中所述甲醇和水混合溶劑的體積比例為2:8～8:2，乙腈和水混合溶劑的體積比例為1:9～9:1；步驟(5)所述的甲醇和水混合溶劑的體積比例為2:8～7:3，乙腈和水混合溶劑的體積比例為1:9～6:4。