[發(fā)明專利]一種多肽在制備用于預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011245590.6
• 申請(qǐng)日: 2020-11-10
• 公開（公告）號(hào): CN112294947A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅時(shí)文;陳麗敏;謝新生
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南昌大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/17
• 分類號(hào): A61K38/17;A61K38/10;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京盛詢知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11901
• 代理人: 陳巍

本發(fā)明公開一種多肽在制備用于預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域；所述多肽包括Arl13b蛋白的氨基酸片段或其變體或其衍生物；所述多肽可作為Arl13b?Smo相互作用的抑制劑、Hedgehog(Hh)信號(hào)通路的抑制劑用于預(yù)防和/或治療腫瘤，所述多肽也可與Smo抑制劑聯(lián)合使用；所述腫瘤包括所有的實(shí)體類的腫瘤和白血病。Arl13b中與Smo相互作用的多肽片段作為Arl13b?Smo相互作用的抑制劑和Hh信號(hào)通路活性的抑制劑能夠有效地抑制Arl13b?Smo的相互作用，從而調(diào)節(jié)Hh信號(hào)通路的活性，進(jìn)而有效地預(yù)防和治療與Hh信號(hào)異常活化的相關(guān)疾病，并能協(xié)同Hh的抑制劑發(fā)揮作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種多肽在制備用于預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

Hedgehog(Hh)信號(hào)通路是在進(jìn)化上保守的信號(hào)通路，在胚胎發(fā)育、器官形成和成人干細(xì)胞調(diào)控中扮演著重要的角色。Hh信號(hào)通路的紊亂與先天性缺陷和多種腫瘤發(fā)生有關(guān)。Hh信號(hào)通路參與髓母細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞癌、胃癌等的發(fā)生和發(fā)展，主要有三大方面的作用：?jiǎn)?dòng)腫瘤發(fā)生、促進(jìn)腫瘤發(fā)展以及調(diào)控經(jīng)治療后殘余癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。比如，激活Hh信號(hào)通路能夠?qū)е禄准?xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤等的發(fā)生；該信號(hào)通路在小細(xì)胞肺癌中只起促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用而不能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生；該信號(hào)通路也參與經(jīng)化療或放療后的腫瘤的耐藥和復(fù)發(fā)。

在脊椎動(dòng)物細(xì)胞中，經(jīng)典的Hh信號(hào)通路主要由Hh配體(Sonic(Shh),Indian(IHH)或Desert(DHH))、十二次跨膜蛋白Ptch、七次跨膜蛋白Smoothened(Smo)、SUFU(Suppressorof Fused)和轉(zhuǎn)錄因子Glis(Gli1，Gli2和Gli3)組成。Hh配體與Ptch結(jié)合起始Hh信號(hào)通路的傳導(dǎo)。Hh配體的結(jié)合使Ptch失活，從而解除其對(duì)Smo的抑制作用，解抑制的Smo被轉(zhuǎn)運(yùn)到初級(jí)纖毛上將細(xì)胞外的Hh信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，激活轉(zhuǎn)錄因子Glis。Smo抑制腫瘤抑癌蛋白SUFU(Suppressor of Fused)，PKA(protein kinase A)，CK1α(casein kinase 1α)和GSK3β(glycogen synthase kinase 3β)的活性，從而抑制其將轉(zhuǎn)錄因子Glis降解成抑制型形式。Hh信號(hào)通路活化的情況下，SUFU-Glis復(fù)合物在初級(jí)纖毛頂端富集，促進(jìn)SUFU-Gli復(fù)合物的解離，釋放出活化的全長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子Glis轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，從而激活Hh信號(hào)通路的靶基因轉(zhuǎn)錄。Hh信號(hào)通路的靶基因包括參與Hh信號(hào)通路反饋、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、血管生成、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和干細(xì)胞自我更新等生命過程。由于Hh信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用，因此Hh信號(hào)通路作為一種癌癥治療靶點(diǎn)已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注。根據(jù)Hh信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，可以通過Hh配體抑制劑、Smo抑制劑和Gli抑制劑的途徑調(diào)控Hh信號(hào)通路的活性。

成熟的N-Shh與Ptch結(jié)合啟動(dòng)Hh信號(hào)通路，因此Shh配體被認(rèn)為是調(diào)節(jié)Hh信號(hào)通路的靶點(diǎn)。通過小分子芯片篩選方法發(fā)現(xiàn)了與Shh結(jié)合的小分子化合物Robotnikinin能抑制Hh信號(hào)活性。另外，研究報(bào)道Shh的單克隆抗體5E1能在小鼠體內(nèi)抑制髓母細(xì)胞瘤和胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，經(jīng)5E1治療的小鼠，腫瘤細(xì)胞增殖減慢、凋亡增多。但是，Robotnikinin和5E1未能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。