[發(fā)明專利]UCH-L1作為靶位點(diǎn)在制備HER2過表達(dá)乳腺癌增敏治療藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202011242394.3
• 申請日: 2020-11-09
• 公開（公告）號(hào): CN112316146A
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程巖;陳細(xì)莎;周小明
• 申請（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K31/517;A61P15/14;A61P35/00
• 代理公司: 長沙軒榮專利代理有限公司 43235
• 代理人: 黃藝平

本發(fā)明屬于分子生物學(xué)及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及UCH?L1作為靶位點(diǎn)在制備HER2過表達(dá)乳腺癌增敏治療藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明表明UCH?L1在HER2過表達(dá)乳腺癌組織及細(xì)胞中呈低表達(dá)，且UCH?L1抑制HER2蛋白表達(dá)水平，但不影響HER2 mRNA表達(dá)。UCH?L1通過促進(jìn)HER2蛋白泛素化和降解，下調(diào)HER2水平，抑制細(xì)胞增殖、遷移，并增加細(xì)胞對抗HER2分子靶向藥物的敏感性。因此UCH?L1可能作為HER2過表達(dá)乳腺癌分子靶向藥物增敏治療的潛在靶點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分子生物學(xué)及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及UCH-L1作為靶位點(diǎn)在制備HER2過表達(dá)乳腺癌增敏治療藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

HER2過表達(dá)乳腺癌是乳腺癌常見亞型之一，其惡性程度僅次于三陰性乳腺癌，病人生存較差。大約有20％-30％乳腺癌中存在HER2基因擴(kuò)增和高表達(dá)，從而介導(dǎo)促乳腺癌細(xì)胞增殖、存活、遷移和侵襲等作用。以HER2為靶點(diǎn)的分子靶向療法是此亞型乳腺癌常用的臨床治療手段，如抗HER2的單克隆抗體曲妥珠單抗以及酪氨酸激酶小分子抑制劑lapatinib等。然而，分子靶向治療耐藥的產(chǎn)生、嚴(yán)重副作用及部分患者對治療不敏感等使其臨床應(yīng)用具有局限性。因此尋找新的策略增加HER2過表達(dá)乳腺癌分子靶向藥物治療敏感性是臨床上亟待解決的問題，并將具有重要意義。

HER2與家族其它成員異二聚化能拮抗E3連接酶介導(dǎo)的降解作用，延長蛋白壽命，并循環(huán)到細(xì)胞膜表面發(fā)揮作用。因此，聚焦于下調(diào)HER2受體表達(dá)，研究調(diào)控HER2蛋白穩(wěn)定性的分子機(jī)制，將有助于有效阻斷HER2受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展，并可能協(xié)同增加HER2靶向治療的敏感性。

泛素與去泛素化修飾在調(diào)控蛋白質(zhì)降解、調(diào)節(jié)蛋白穩(wěn)定性及表達(dá)中發(fā)揮重要作用，并與多種生理及病理過程密切相關(guān)。泛素羧基末端水解酶-L1(UCH-L1)屬于去泛素化酶中的一員，在神經(jīng)退行性疾病及腫瘤中發(fā)揮重要作用。已有文獻(xiàn)報(bào)道，UCH-L1在白血病、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺髓樣癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤中作為促癌基因發(fā)揮作用，而在鼻咽癌、肝癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌等腫瘤中發(fā)揮抑癌作用。UCH-L1可以通過其去泛素化酶活性調(diào)控蛋白穩(wěn)定性從而參與調(diào)控腫瘤進(jìn)展。已有研究顯示，UCH-L1通過去泛素化作用提高cyclinB1蛋白穩(wěn)定性，促進(jìn)子宮漿液性癌細(xì)胞的增殖和細(xì)胞周期進(jìn)展，并且與病人較差的總生存期有關(guān)。在鼻咽癌、肝癌及人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中UCH-L1抑制p53泛素化及降解，穩(wěn)定p53蛋白水平，發(fā)揮腫瘤抑制作用。另外，在宮頸癌、黑色素瘤等細(xì)胞中UCH-L1是NOXA的一個(gè)特異性去泛素化酶，可以去泛素化NOXA的K48多聚泛素化鏈，促進(jìn)NOXA蛋白穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)對依托泊苷、多柔比星及順鉑等藥物的敏感性。

目前，UCH-L1在HER2過表達(dá)乳腺癌亞型中的作用尚無相關(guān)報(bào)道，且UCH-L1對HER2陽性乳腺癌分子靶向治療敏感性的影響也不清楚。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了UCH-L1作為靶位點(diǎn)在制備HER2過表達(dá)乳腺癌增敏治療藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明通過在HER2陽性乳腺癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)入U(xiǎn)CH-L1表達(dá)質(zhì)粒，發(fā)現(xiàn)表達(dá)UCH-L1促進(jìn)了HER2蛋白的泛素化修飾，降低HER2蛋白水平，以及表達(dá)UCH-L1下調(diào)HER2蛋白水平可以協(xié)同增加細(xì)胞對lapatinib的敏感性。

本發(fā)明的目的在于提供UCH-L1作為靶位點(diǎn)在制備HER2過表達(dá)乳腺癌增敏治療藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步，根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述HER2過表達(dá)乳腺癌為HR-/HER2+乳腺癌。

進(jìn)一步的，所述UCH-L1過表達(dá)協(xié)同增加細(xì)胞對抗HER2的酪氨酸激酶小分子抑制劑的敏感性。

基于同一發(fā)明構(gòu)思的，本發(fā)明還提供了UCH-L1在制備靶向負(fù)調(diào)控HER2表達(dá)劑中的應(yīng)用。

進(jìn)一步的，所述UCH-L1促進(jìn)HER2蛋白泛素化修飾和降解，降低HER2蛋白表達(dá)水平。