[發明專利]一種鹽酸莫西沙星的制備方法

在審

• 申請號: 202011239977.0
• 申請日: 2020-11-09
• 公開（公告）號: CN112225735A
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 韓明娣;薛霞
• 申請（專利權）人: 北京四環生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京沁優知識產權代理有限公司 11684
• 代理人: 郭峰

本發明提供了一種鹽酸莫西沙星的制備方法，所述鹽酸莫西沙星的制備方法包括：配位反應，在保護氣體中將催化劑、乙醇、多元醇及1?環丙基?6，7?二氟?1，4?二氫?8?甲氧基?4?氧代?3?喹啉羧酸乙酯，在35℃～45℃的溫度下，反應4.5h～5.5h；第一取代反應，將第一取代物、氫氧化鈉混合，并調節至pH為8?9，繼續加熱，在50℃～58℃，加熱3h～5h；第二取代反應，通入保護氣體，加入氫氧化鈉，并調節至pH為8?9，將第二溶劑及(S，S)?2，8?二氮雜雙環[4.3.0]壬烷加入反應釜中，在75℃～85℃的溫度下，反應8h～10h；提純分離，導出反應釜中的生成物，熱過濾后，降溫至室溫，滴加濃鹽酸，調節至pH為1?3，攪拌2?3h，降溫至?10～?5℃析晶，抽濾，乙醇洗滌，真空干燥。

技術領域

本發明涉及藥物生產技術領域，尤其涉及一種鹽酸莫西沙星的制備方法。

背景技術

鹽酸莫西沙星(moxifloxacin hydrochloride)，為喹諾酮類的藥物，具有高性能、低毒性的廣譜抗菌能力，能夠有效應用于多數細菌所引起感染的治療過程中，并且對革蘭氏陽性菌、肺炎鏈球菌及腸球菌等的活性抑制表現優良。尤其，隨著喹諾酮核心C-8位上的二氟甲氧基的引入，在喹諾酮核心的C-6位置具有氫原子的新型喹諾酮對肺炎鏈球菌的體外活性的抑制能力進一步的加強。

鹽酸莫西沙星，其化學名為1-環丙基-7-(S，S-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，其具體結構式如下∶

鹽酸莫西沙星合成文獻較多，其中多采用1-環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯作為主體原料，與(s，s)-2，8二氮雜雙環[4.3.0]壬烷反應得到鹽酸莫西沙星中間體，并經過溶解、析晶、萃取、轉晶等步驟得到成品鹽酸莫西沙星。但是在現有技術中，鹽酸莫西沙星在晶體形成的過程易爆發式析晶，由于析晶速度過快，所以難以控制析晶的成品質量，對制得成品鹽酸莫西沙星的質量無法保證，其次該合成方法較簡單，但在反應過程中無法避免C7-F及C6-F兩個位置間產生的競爭取代，造成成品中混有部分C6-F被取代的副產物，將二者分離需要采用硅膠柱層析分離純化，不適合工業化生產。

因此，本領域亟需一種鹽酸莫西沙星的制備方法。

有鑒于此，提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種能夠更好的鹽酸莫西沙星的制備方法，以解決現有技術中的至少一項技術問題。

本發明的發明人在研究中意外發現，在乙醇作為溶劑時，將Mn(II)、Cu(II)及Co(II)中的一種或幾種及多元醇與1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯進行混合，在進行正常生產，能夠得到較高成品得率的鹽酸莫西沙星，本發明的發明人猜測上述的金屬離子可能與4位羰基以及6位氟通過分子間作用力形成配位中間體，使親核取代反應只發生在7位上，克服6位取代的副產物過多的問題，從而提高成品得率。

具體的，本發明提供了一種鹽酸莫西沙星的制備方法，所述鹽酸莫西沙星的制備方法包括：

配位反應，向反應釜中通入保護氣體，將催化劑、乙醇、多元醇及1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加入到的反應釜中，在35℃～45℃的溫度下，反應4.5h～5.5h；

第一取代反應，將第一取代物加入到的反應釜中，加入氫氧化鈉，并調節至pH為8-9，繼續加熱反應釜，在50℃～58℃的溫度下，加熱3h～5h；

第二取代反應，向反應釜中通入保護氣體，加入氫氧化鈉，并調節至pH為8-9，將第二溶劑及(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷加入反應釜中，在75℃～85℃的溫度下，反應8h～10h；