[發明專利]芬戈莫德在防治鞘脂紊亂引起的神經退行性疾病中的醫藥用途

在審

• 申請號: 202011239044.1
• 申請日: 2020-11-09
• 公開（公告）號: CN112237575A
• 公開（公告）日: 2021-01-19
• 發明（設計）人: 劉俊平;魯燕華;李建峰
• 申請（專利權）人: 杭州端麗生物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61P25/28;A61P25/00;A61P3/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供芬戈莫德在防治鞘脂紊亂引起的神經退行性疾病中的醫藥用途。研究顯示芬戈莫德可有效緩解并顯著提高痙攣性截癱小鼠的運動功能，可使老年截癱小鼠重新站立，增加截癱小鼠站立次數。同時，可有效減少/降低小鼠腦組織中的脂褐素沉積和髓鞘撕裂，可顯著緩解鞘磷脂減少或缺乏，促進鞘磷脂再循環利用，糾正鞘磷脂缺乏引起鞘脂紊亂導致的神經功能障礙。芬戈莫德可在制備防治鞘脂紊亂引起的神經退行性疾病藥物中的應用。芬戈莫德藥物可用于預防和治療鞘脂紊亂引起的神經退行性疾病如痙攣性截癱、漸凍癥、皮質基底節變性、脊髓小腦共濟失調以及神經元蠟樣脂褐素沉積病范疇內的疾病。

技術領域

本發明屬于醫藥生物技術領域，涉及芬戈莫德(FTY720)在防治鞘脂紊亂引起的神經退行性疾病中的醫藥用途，是指FTY720(fingolimod)在制備對鞘脂紊亂引起的神經退行性疾病如痙攣性截癱、漸凍癥、皮質基底節變性、脊髓小腦共濟失調以及神經元蠟樣脂褐素沉積病等的醫藥用途。

技術背景

FTY720(fingolimod或中文翻譯稱芬戈莫德)的分子式為C19H33NO2.HCl，化學名稱為2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)]-1,3-propanediol hydrochloride，分子量為343.94g/mol。磷酸化的芬戈莫德通過與S1P受體結合發揮效應[Hla T,et al.Science,2001]，進而將淋巴細胞限制在淋巴結內，防止淋巴細胞進入中樞神經系統，從而起到保護中樞神經的作用。同時，芬戈莫德也因其良好的免疫抑制作用被運用于抑制移植后免疫排斥反應[Park SI,et al.Braz J Med Biol Res,2005]，已獲美國食品藥品管理局(FDA)批準成為首個治療復發型多發性硬化(MS)的口服藥物。由此可知，芬戈莫德目前已知的作用是通過調節炎癥和免疫過程改善神經功能缺失，其治療作用并不直接作用于神經細胞。

最近，基因與疾病關聯性研究表明，ATP13A2基因突變與帕金森氏病、尤其是早發性帕金森綜合征和癡呆癥(Kufor-Rakeb綜合征(KRS)；MIM606693)發生發展關系密切[Fleming,S.M.,et al.2018]。此外，ATP13A2突變與遺傳性痙攣性截癱(spasticparaplegia,SPG)有關[Estrada-Cuzcano,A.,Brain,2017]，與神經元蠟樣脂褐素病(neuronal ceroid lipofuscinoses,NCL)有關[Schultheis,P.J.,et al.Humanmolecular genetics,2013]，還與肌萎縮側索硬化癥或漸凍癥(amyotrophic lateralsclerosis，ALS)有關[Spataro,R.,et al.Hum Genomics,2019]。但是，ATP13A2基因突變與以上這些運動性疾病的因果關系、以及如何靶向干預在防治策略方面尚不清楚。

痙攣性截癱(spastic paraplegia，SPG)一組神經退行性疾病，常表現為錐體綜合征狀，伴有進行性肢體癱瘓和下肢痙攣。除肢體痙攣、無力癥狀，還有包括癲癇、耳聾、小腦功能障礙、認知障礙、視力障礙、以及周圍神經病變。雙下肢肌張力增高，腱反射活躍亢進，病理反射陽性，呈剪刀步態。已知有70多種不同的類型，包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖或非孟德爾線粒體母系遺傳的所有遺傳模式。ATP13A2基因突變是國內外SPG的一個重要致病基因。HSP進行性加重會嚴重影響病人的勞動能力和生活自理能力，并且目前尚無有效的方法預防、終止或逆轉該疾病，只能通過藥物、物理或手術治療來緩解病人的癥狀。其病理改變主要在脊髓中雙側皮質脊髓束的軸索變性和(或)脫髓鞘，常以胸段最重。