[發(fā)明專利]一種吡啶-2-甲酸衍生物Ⅵ及其在抗炎、抗血小板凝集及免疫抑制劑開發(fā)中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011234056.5
• 申請日: 2020-11-07
• 公開（公告）號: CN112375033A
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發(fā)明（設計）人: 郭延壘;張莉;黃文濤;李恒華;吳書祎;宋小仙;陳慧;陽勇
• 申請（專利權）人: 重慶市中藥研究院
• 主分類號: C07D213/79
• 分類號: C07D213/79;A61P37/02;A61P19/02;A61P17/06;A61P35/00;A61P3/10;A61P7/02
• 代理公司: 重慶輝騰律師事務所 50215
• 代理人: 王海軍

本專利申請?zhí)峁┝艘环N吡啶?2?甲酸衍生物Ⅵ，結構通式為：其支鏈在R₁或R₂之一位點。本發(fā)明提供的煙酸類化合物具有良好的免疫抑制活性及抗肝臟腫瘤活性和抗II型糖尿病的活性，且選擇性強，具有良好的臨床應用價值。

技術領域

本發(fā)明涉及一種化合物，更具體的講涉及具有免疫抑制活性的吡啶-2-甲酸衍生物Ⅵ酯化物和異構體及其應用。

技術背景

傳統(tǒng)中醫(yī)在臨床長期辨癥施治的過程中，發(fā)現(xiàn)衛(wèi)矛科雷公藤屬植物用于風濕痹證的治療具有悠久歷史，其性味苦、寒，有毒，具祛風除濕、舒筋活絡、清熱解毒的功效，是臨床上重要的免疫抑制劑，在類風濕性關節(jié)炎、原發(fā)腎病綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療中具有重要作用。

雷公藤屬(Tripterygium)植物主要包含昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum(Levl.)Hutch)、東北雷公藤(Tripterygium regelii Sprague et Takeda)和雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f.)三種。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)有43家藥品生產(chǎn)企業(yè)的45種雷公藤屬藥材的相關制劑上市。雷公藤屬植物化學成分主要包含倍半萜生物堿類、二萜類及三萜類等成分。其中雷公藤總生物堿含量約0.07-0.29％，該類成分在免疫抑制作用方面具有重要作用。倍半萜生物堿結構特征為為二氫呋喃型倍半萜，已報道結構主要包含wilfordate/evoninate、hydroxy-wilfordate/evoninate和iso-wilfordate/evoninate三種類型共71種。雷公藤倍半萜生物堿是一類含氧量較高的倍半萜類化合物，結構特征為含有特殊的大環(huán)雙內(nèi)酯骨架結構，包含2-(羧烷基)煙酸(2-(carboxyalkyl)nicotinic acid)和多羥基-二氫-貝塔-瓊香呋喃倍半萜(polyoxygenated dihydro-beita-agarofuran sesquiterpenoid)兩部分。倍半萜部分的羥基通常由各種有機酸進行酯化，包括乙酸、苯甲酸、呋喃酸、煙酸和脂肪酸；2-(羧烷基)煙酸部分主要來源于炔酸、維生素酸、羥基維生素酸或其同系物，同時2-(羧烷基)煙酸部分的差異是大環(huán)雙內(nèi)酯骨架結構存在差異的核心，也是雷公藤生物堿化學成分結構多樣性的核心。

傳統(tǒng)中醫(yī)在臨床長期辨癥施治的過程中發(fā)現(xiàn)，衛(wèi)矛科雷公藤屬植物用于風濕痹證的治療具有確切療效，其性味苦、寒，有毒，具祛風除濕、舒筋活絡、清熱解毒的功效，在類風濕性關節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療中具有重要作用。雷公藤藥材治療類風濕性關節(jié)炎的機制與炎癥發(fā)生和T細胞免疫調(diào)控的關鍵靶標密切相關。昆明山海棠給與類風濕性關節(jié)炎治療一周后，其對佐劑性關節(jié)炎模型大鼠的繼發(fā)性足腫脹度及關節(jié)炎指數(shù)均有明顯的抑制作用；對血清中的促炎因子IL-1α、IL-1β及功能蛋白MMP3的濃度有明顯降低作用，對血清中的抑炎因子IL-4、IL-10的濃度有明顯的升高作用；給藥三周后，調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)占T淋巴細胞的比例明顯較模型組高，其治療作用明顯顯現(xiàn)。針對雷公藤屬中藥材中的免疫抑制活性成分的研究，申請人進行深入系統(tǒng)的研究，所述研究先后通過國家即省級科研項目投入資金1500余萬元；相關課題分別是：科技部國家重大新藥創(chuàng)制科技專項：蒿藤祛風膠囊治療類風濕的新藥研究(項目編號：2017ZX09101002-002-004)；重慶市衛(wèi)生局項目：“火把花根片大品種技術提升與適應癥拓展研究(項目編號：cstc2013jcsf10011)”，重慶市科技局項目：”火把花根片大品種產(chǎn)業(yè)化推廣與提升”(項目編號：cstc2014jcsf10001)，重慶市科技局項目：“基于中藥代謝組學的火把花根片用于類風濕性關節(jié)炎的免疫抑制的作用機制研究”(項目編號：2015cstc-jbky-01913)；重慶市科技局項目：雷公藤次堿在Beagle犬體內(nèi)的代謝動力學研究(項目編號：cstc2018jxjl130055)。

發(fā)明內(nèi)容

在上述現(xiàn)有技術的基礎上，本發(fā)明提供了一種吡啶-2-甲酸衍生物Ⅵ，：結構通式為：