[發(fā)明專利]一種吡啶-2-甲酸衍生物V及其在抗炎、抗血小板凝集及免疫抑制劑開發(fā)中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011234048.0
• 申請(qǐng)日: 2021-01-29
• 公開（公告）號(hào): CN112500332A
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭延壘;張莉;陳慧;黃鶴;王敏;梅小利;張平;陽勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶市中藥研究院
• 主分類號(hào): C07D213/79
• 分類號(hào): C07D213/79;A61P37/06;A61P19/02;A61P17/06;A61P37/00;A61P35/00;A61P3/10;A61P7/02
• 代理公司: 重慶輝騰律師事務(wù)所 50215
• 代理人: 王海軍

本發(fā)明提供了一種具有免疫抑制活性的吡啶?2?甲酸衍生物V酯化物，其結(jié)構(gòu)為：本發(fā)明提供的煙酸類化合物具有良好的免疫抑制活性及抗肝臟腫瘤活性和抗II型糖尿病的活性，且選擇性強(qiáng)，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物，更具體的講涉及具有免疫抑制活性的吡啶-2-甲酸衍生物V酯化物和異構(gòu)體及其應(yīng)用。

技術(shù)背景

傳統(tǒng)中醫(yī)在臨床長期辨癥施治的過程中，發(fā)現(xiàn)衛(wèi)矛科雷公藤屬植物用于風(fēng)濕痹證的治療具有悠久歷史，其性味苦、寒，有毒，具祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)、清熱解毒的功效，是臨床上重要的免疫抑制劑，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)腎病綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療中具有重要作用。

雷公藤屬(Tripterygium)植物主要包含昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum(Levl.)Hutch)、東北雷公藤(Tripterygium regelii Sprague et Takeda)和雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f.)三種。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)有43家藥品生產(chǎn)企業(yè)的45種雷公藤屬藥材的相關(guān)制劑上市。雷公藤屬植物化學(xué)成分主要包含倍半萜生物堿類、二萜類及三萜類等成分。其中雷公藤總生物堿含量約0.07-0.29％，該類成分在免疫抑制作用方面具有重要作用。倍半萜生物堿結(jié)構(gòu)特征為為二氫呋喃型倍半萜，已報(bào)道結(jié)構(gòu)主要包含wilfordate/evoninate、hydroxy-wilfordate/evoninate和iso-wilfordate/evoninate三種類型共71種。雷公藤倍半萜生物堿是一類含氧量較高的倍半萜類化合物，結(jié)構(gòu)特征為含有特殊的大環(huán)雙內(nèi)酯骨架結(jié)構(gòu)，包含2-(羧烷基)煙酸(2-(carboxyalkyl)nicotinic acid)和多羥基-二氫-貝塔-瓊香呋喃倍半萜(polyoxygenated dihydro-beita-agarofuran sesquiterpenoid)兩部分。倍半萜部分的羥基通常由各種有機(jī)酸進(jìn)行酯化，包括乙酸、苯甲酸、呋喃酸、煙酸和脂肪酸；2-(羧烷基)煙酸部分主要來源于炔酸、維生素酸、羥基維生素酸或其同系物，同時(shí)2-(羧烷基)煙酸部分的差異是大環(huán)雙內(nèi)酯骨架結(jié)構(gòu)存在差異的核心，也是雷公藤生物堿化學(xué)成分結(jié)構(gòu)多樣性的核心。

傳統(tǒng)中醫(yī)在臨床長期辨癥施治的過程中發(fā)現(xiàn)，衛(wèi)矛科雷公藤屬植物用于風(fēng)濕痹證的治療具有確切療效，其性味苦、寒，有毒，具祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)、清熱解毒的功效，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療中具有重要作用。雷公藤藥材治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制與炎癥發(fā)生和T細(xì)胞免疫調(diào)控的關(guān)鍵靶標(biāo)密切相關(guān)。昆明山海棠給與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療一周后，其對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的繼發(fā)性足腫脹度及關(guān)節(jié)炎指數(shù)均有明顯的抑制作用；對(duì)血清中的促炎因子IL-1α、IL-1β及功能蛋白MMP3的濃度有明顯降低作用，對(duì)血清中的抑炎因子IL-4、IL-10的濃度有明顯的升高作用；給藥三周后，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)占T淋巴細(xì)胞的比例明顯較模型組高，其治療作用明顯顯現(xiàn)。針對(duì)雷公藤屬中藥材中的免疫抑制活性成分的研究，申請(qǐng)人進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究，所述研究先后通過國家即省級(jí)科研項(xiàng)目投入資金1500余萬元；相關(guān)課題分別是：科技部國家重大新藥創(chuàng)制科技專項(xiàng)：蒿藤祛風(fēng)膠囊治療類風(fēng)濕的新藥研究(項(xiàng)目編號(hào)：2017ZX09101002-002-004)；重慶市衛(wèi)生局項(xiàng)目：“火把花根片大品種技術(shù)提升與適應(yīng)癥拓展研究(項(xiàng)目編號(hào)：cstc2013jcsf10011)”，重慶市科技局項(xiàng)目：”火把花根片大品種產(chǎn)業(yè)化推廣與提升”(項(xiàng)目編號(hào)：cstc2014jcsf10001)，重慶市科技局項(xiàng)目：“基于中藥代謝組學(xué)的火把花根片用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的免疫抑制的作用機(jī)制研究”(項(xiàng)目編號(hào)：2015cstc-jbky-01913)；重慶市科技局項(xiàng)目：雷公藤次堿在Beagle犬體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)研究(項(xiàng)目編號(hào)：cstc2018jxjl130055)。

發(fā)明內(nèi)容

在上述現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明提供了一種具有免疫抑制活性的吡啶-2-甲酸衍生物V酯化物，其結(jié)構(gòu)為：