[發明專利]一種合成阿帕魯胺及其中間體的方法及中間體

有效

• 申請號: 202011231606.8
• 申請日: 2020-11-06
• 公開（公告）號: CN112194633B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 余志勤;張世界;劉雄;劉毅斌;劉聰
• 申請（專利權）人: 杭州新拜思生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D235/02
• 分類號: C07D235/02;C07D401/04
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 黃燕

本發明公開了一種Boc?阿帕魯胺的制備方法，包括：在催化劑催化作用下，6?硫代?5,7?二氮雜螺[3.4]辛基?8?酮先與N?(4?溴?2?氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯反應，然后再與2?氰基?3?三氟甲基?5?溴吡啶反應，得到Boc?阿帕魯胺。本發明采用6?硫代?5,7?二氮雜螺[3.4]辛基?8?酮為底物，經過一鍋法可以直接得到Boc?阿帕魯胺：N?(4?(7?(6?氰基?5?三氟甲基吡啶?3?基)?8?氧代?6?硫代?5,7?二氮雜螺[3.4]?5?辛基)?2?氟苯甲酰基)?N?甲基氨基甲酸叔丁酯。經過簡單的脫Boc反應即可得到終產物阿帕魯胺。工藝步驟簡單，適于工業化大生產。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體是涉及一種銅催化的一鍋法合成阿帕魯胺及其中間體的方法及中間體。

背景技術

阿帕魯胺(Apalutamide)的化學名為N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]-5-辛基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，屬于第2代非甾體雄激素受體抑制藥，有望用于治療非轉移性去勢抵抗前列腺癌，由美國加利福尼亞大學首先研制。2009年授權美國Aragon制藥公司獨家開發，該公司于2013年8月被美國強生公司收購，由其子公司楊森制藥公司負責研制、新藥上市報批、生產及銷售。2017年12月23日楊森制藥公司向美國食品藥品管理局(FDA)提交新藥上市申請，獲得FDA優先審評資格，于2018年2月14日獲FDA批準上市，商品名為Apalutamide的結構式如下：

目前已有多種報道Apalutamide的合成方法有多種，如：

路線一：加利福尼亞大學報道(公開號：WO2007126765)中使用2-氟-4-氨基苯甲酰甲胺與氰化鈉和環丁酮反應，再與2-氰基-3-三氟甲基吡啶-5-異硫氰酸酯在微波加熱下反應合成Apalutamide。該工藝路線中除使用高毒性的氰化鈉和強刺激性的硫光氣，還采用了微波加熱工藝，使該工藝放大生產較難推廣。

路線二：美國Aragon制藥公司(公開號：WO2016100652A2)報道使用N-Boc-1-氨基環丁甲酸和2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶縮合反應，脫Boc反應，再與2-氟-4-鹵代苯甲酸甲酯偶聯反應，隨后與1,1’-硫代羰基-二(2(1H)-吡啶)縮合成螺環化合物，最后經甲氨氨解得到Apalutamide。該工藝路線使用原料毒性相對小，但硫源較復雜、不易得，會增加生產成本，反應步驟長，易造成生產周期偏長，對生產效率有一定的影響。

路線三：杭州科巢生物科技有限公司(公開號：CN108383749A)報道采用2-氟-4-氨基苯甲酰甲胺與1-氨基環丁甲酸鹽酸鹽分別經偶聯、酯化反應，隨后與硫氰酸鉀閉環反應，合成螺環化合物，最后，經銅催化與2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶偶聯，合成Apalutamide。該合成路線使用硫氰酸鉀作為硫源，其對環境和操作人員有較大毒性，在大生產方面仍有一定局限性。

路線四：公開號為WO2019229625A1、CN109988077A的專利文獻中報道使用1-鹵代環丁甲酸和2-氟-4-氨基苯甲酸甲胺在堿性條件下氨化反應，經酯化反應，最后與2-氰基-3-三氟甲基吡啶-5-異硫氰酸酯反應得到Apalutamide。該合成路線步驟較少，但2-氰基-3-三氟甲基吡啶-5-異硫氰酸酯活性高，其穩定性差，不易長期保存，對大生產有一定的影響。

發明內容

本發明提供了一種阿帕魯胺中間體的制備方法，利用該方法可以快速得到Boc-阿帕魯胺，步驟少，收率高，該工藝路線簡單、成本低廉、適合大規模工業生產。

本發明提供了一種阿帕魯胺的制備方法，該方法步驟少，收率高。