[發明專利]一種疊氮基團修飾熒光素類化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011230441.2
• 申請日: 2020-11-06
• 公開（公告）號: CN112625049A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 汪忠華;張莫軒;陳秀萍;李云芳;胡銀杰;吳范宏;任玉杰;冉劍雄;王祥聰
• 申請（專利權）人: 上海應用技術大學
• 主分類號: C07D493/10
• 分類號: C07D493/10;C09K11/06;A61K31/365;A61K47/55;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 陳天寶

1.一種疊氮基團修飾熒光素類化合物，其特征在于，該化合物(I)的結構通式為：

其中：m為2-20的整數，R₁為C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基或鹵素中的一種。

2.一種權利要求1中疊氮基團修飾熒光素類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1：將熒光素式(a)加入到NaH的THF溶液中，加入溴甲基甲醚，攪拌，用水萃滅，用乙醚萃取，再用NaOH和NaCl溶液洗，得到熒光素-MOM(b)；

S2：將S1中得到的熒光素-MOM(b)和為原料，將其加入到裝有乙醇溶液的反應器中，然后加入NaOH，再加入1-溴-6-氯-己烷，反應制得3'-(6-氯己氧基)-6'-(甲氧基甲氧基)-3H-螺[異苯并呋喃-1,9'-黃原酸]-3-酮(c)；

S3：以S2中制得的3'-(6-氯己氧基)-6'-(甲氧基甲氧基)-3H-螺[異苯并呋喃-1,9'-黃原酸]-3-酮(c)和疊氮化鈉為原料，反應制得3'-((6-疊氮己基)氧基-6'-(甲氧基甲氧基)-3H螺環[異苯并呋喃-1,9'-黃原]-3-酮(d)；

S4：將S3中制得的3'-((6-疊氮己基)氧基-6'-(甲氧基甲氧基)-3H螺環[異苯并呋喃-1,9'-黃原]-3-酮(d)加入三氟乙酸與二氯甲烷混合液中，常溫反應，TLC監控反應完全，除雜，純化得到化合物(I)。

3.根據權利要求2所述的一種疊氮基團修飾熒光素類化合物及其制備方法，其特征在于：S1中，熒光素(a)、溴甲基甲醚、NaH的摩爾比為1：(1～2)：(1～2)。

4.根據權利要求2所述的一種疊氮基團修飾熒光素類化合物及其制備方法，其特征在于：步驟(1)中，中m取2-20的整數。

5.根據權利要求2所述的一種疊氮基團修飾熒光素類化合物及其制備方法，其特征在于：S2中，熒光素-MOM(b)、1-溴-6-氯-己烷、NaOH的摩爾比為1：2：(1～2)。

6.根據權利要求2所述的一種疊氮基團修飾熒光素類化合物及其制備方法，其特征在于：S4中，3'-(6-氯己氧基)-6'-(甲氧基甲氧基)-3H-螺[異苯并呋喃-1,9'-黃原酸]-3-酮(c)與疊氮化鈉的摩爾比為1：(1～3)。

7.根據權利要求2所述的一種疊氮基團修飾熒光素類化合物及其制備方法，其特征在于：S4中，3'-((6-疊氮己基)氧基-6'-(甲氧基甲氧基)-3H螺環[異苯并呋喃-1,9'-黃原]-3-酮(d)、三氟乙酸、二氯甲烷的摩爾比為1：(1～5)：(1～3)。

8.根據權利要求2所述的一種疊氮基團修飾熒光素類化合物及其制備方法，其特征在于：S4中純化除雜的步驟為：將反應產物旋干后，加水和二氯甲烷預萃取，經過預萃取合并的有機相依次采用無水硫酸鈉進行干燥濃縮，柱層析分離，最后得到化合物(I)。

9.一種權利要求1所述的疊氮基團修飾熒光素類化合物在抗癌藥物中的應用，其特征在于，所述疊氮基團修飾熒光素類化合物在制備診斷和/或治療的抗癌藥物中的應用。

10.一種權利要求1所述的疊氮基團修飾熒光素類化合物在抗癌藥物中的應用，其特征在于，其特征在于，所述疊氮基團修飾熒光素類化合物能夠與含有炔烴的抗癌藥物發生click反應結合，實現抗癌藥物的藥效以及藥物追蹤的能力的增強。