[發明專利]PCSK9抑制劑在制備治療肺纖維化藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011228305.X
• 申請日: 2020-11-06
• 公開（公告）號: CN114432447A
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 陳敏;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 陳敏
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/7105;A61K39/395;A61K38/02;A61K31/713;A61K39/00;A61P11/00
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本發明屬于醫藥生物技術領域，具體涉及前蛋白轉化酶枯草桿菌轉化酶（PCSK9）在肺纖維化發病機制中的作用，以及PCSK9抑制劑在制備治療肺纖維化的藥物中的應用。其特征在于所述PCSK9抑制劑為PCSK9小分子化合物或PCSK9干擾RNA或PCSK9單克隆抗體或PCSK9模擬多肽或PCSK9模擬抗體蛋白或PCSK9反義寡核苷酸或PCSK9疫苗，在制備治療肺纖維化的藥物中的應用。可進一步開發出PCSK9抑制劑藥品用于治療肺纖維化。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及PCSK9在治療肺纖維化中的作用，以及PCSK9抑制劑在制備治療肺纖維化藥物中的應用。

背景技術

肺纖維化（pulmonary fibrosis）是一種病因未明、發病機制復雜的彌漫性肺部疾病，目前公認是肺損傷后過度修復導致細胞外基質過度沉積的結果。肺纖維化的發病機制不明，目前公認為肺泡上皮反復損傷與過度修復是發病的關鍵。病理特點是長期慢性肺部炎癥及肺泡持續性損傷導致細胞外基質金屬蛋白酶（MMP）聚集，特別是MMP-2、MMP-9異常增多，金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）降低，使其平衡關系破壞，導致肺大量細胞外基質聚集，組織細胞重構和膠原過度沉積。同時可能抑制組織中血管內皮生長因子（VEGF）表達，降低肺微小靜脈血管的通透性，抑制血管內皮細胞分裂增殖及血管再生，加重肺組織損傷，并最終導致彌漫性肺間質疾病一肺纖維化。目前無有效的抗纖維化藥物，常用糖皮質激素抗炎以降低抗纖維化進程，但療效有限，不良反應多。目前的治療方法遠不能滿足臨床需求，需要尋找更多療效好、副作用少、價格便宜的新藥來控制疾病進展，減少復發和并發癥，降低死亡率。

前蛋白轉化酶枯草桿菌轉化酶（PCSK9）是前蛋白轉換酶家族中的一員，前蛋白轉換酶在肝臟內作為一種不活躍酶原分泌。PCSK9基因cDNA的大小為3617bp，編碼692個氨基酸組成的PCSK9蛋白。PCSK9前體在內質網內經過分子內自動催化分離其N-末端前肽，分離后的N-末端前區與催化區相連，允許成熟的PCSK9蛋白離開內質網并進入分泌途徑。PCSK9分泌至細胞外后，在細胞表面的第一表皮生長因子樣區域與低密度脂蛋白（LDL）受體結合，PCSK9-LDL受體復合體可進入溶酶體降解，從而導致細胞表面LDL受體下降，即PCSK9水平與LDL受體成負相關關系。而多項研究顯示，PCSK9基因的突變功能喪失可使不同人種的LDL-C水平及冠心病發生率明顯下降。鑒于抑制PCSK9對降低LDL-C及冠心病發生率的顯著作用，已有多項治療方案正在研發阻斷PCSK9的藥物，用于降低LDL-C及冠心病的發生率。

PCSK9抑制劑包括兩大類：1、阻止PCSK9與LDL-R的結合，如單抗、模擬肽（多肽抑制劑）、模擬抗體蛋白藥；2、抑制PCSK9分子的表達或干擾PCSK9分泌，如小分子干擾RNA、反義寡核苷酸、小分子化合物抑制劑等。單克隆抗體由于阻斷效率高、靶位準確和穩定性好而成為新藥研究的熱點。目前，全球上市的PCSK9靶向單抗藥物，均為阻止PCSK9與LDL-R結合的藥物。包括安進(Amgen)和安斯泰來(Astellas)聯合開發的的evolocumab(依洛尤單抗)，商品名Repatha(瑞百安)；賽諾菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)聯合開發的alirocumab(阿利西尤單抗，阿利珠單抗)，商品名Praluent(波立達)。臨床研究發現，以上藥物治療高膽固醇血癥耐受性良好，安慰劑組與積極治療組不良反應的發生率無明顯區別。輝瑞公司還設計了一種相關的疫苗藥物，患者只需每年接受一次疫苗即可達到長期降低LDL的效果。此外，Inclisiran是一款siRNA(小干擾RNA)藥物，不同于直接與PCSK9分子結合的單抗，它可以抑制PCSK9基因的表達，使LDL受體不會因PCSK9而被降解，從而改善肝細胞對LDL顆粒的攝取，降低血液中的LDL水平。Inclisiran采用專有技術，由脂質納米顆粒與GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)結合而成，而GalNAc可與肝細胞表面表達的唾液酸糖蛋白受體ASGR1和ASGR2結合。該技術允許皮下給藥并靶向肝臟。

到目前為止，尚未見到應用PCSK9抑制劑治療肺纖維化疾病的相關文獻、專利和產品。我們首次發現敲出PCSK9基因能夠明顯抑制肺纖維化的形成，PCSK9抑制劑能夠明顯改善肺纖維化。