[發(fā)明專利]一種煙酸衍生物Ⅳ的異構(gòu)體在免疫抑制劑及抗炎藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011227815.5
• 申請(qǐng)日: 2020-11-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112500334A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陽(yáng)勇;郭延壘;楊大堅(jiān);樵星芳;劉洪濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶市中藥研究院
• 主分類號(hào): C07D213/80
• 分類號(hào): C07D213/80;C07D213/803;A61P29/00;A61P7/02;A61P17/06;A61P37/06
• 代理公司: 重慶輝騰律師事務(wù)所 50215
• 代理人: 王海軍

本發(fā)明提供了一種雷公藤屬具有免疫抑制活性的煙酸Ⅳ異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)式為：本發(fā)明提供的煙酸類化合物具有良好的免疫抑制活性及抗炎活性，且選擇性強(qiáng)，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物，更具體的講涉及一種從雷公藤屬藥材的提取中分離得到的煙酸 化合物及其應(yīng)用。

技術(shù)背景

傳統(tǒng)中醫(yī)在臨床長(zhǎng)期辨癥施治的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)衛(wèi)矛科雷公藤屬植物用于風(fēng)濕痹證的治療 具有悠久歷史，其性味苦、寒，有毒，具祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)、清熱解毒的功效，是臨床上 重要的免疫抑制劑，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)腎病綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾 病的治療中具有重要作用。

雷公藤屬(Tripterygium)植物主要包含昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum(Levl.) Hutch)、東北雷公藤(Tripterygiumregelii Sprague et Takeda)和雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f.)三種。根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前國(guó)內(nèi)有 43家藥品生產(chǎn)企業(yè)的45種雷公藤屬藥材的相關(guān)制劑上市。雷公藤屬植物化學(xué)成分主要包含 倍半萜生物堿類、二萜類及三萜類等成分。其中雷公藤總生物堿含量約0.07-0.29％，該類成 分在免疫抑制作用方面具有重要作用。倍半萜生物堿結(jié)構(gòu)特征為為二氫呋喃型倍半萜，已報(bào) 道結(jié)構(gòu)主要包含wilfordate/evoninate、hydroxy-wilfordate/evoninate和iso-wilfordate/evoninate 三種類型共71種。雷公藤倍半萜生物堿是一類含氧量較高的倍半萜類化合物，結(jié)構(gòu)特征為含 有特殊的大環(huán)雙內(nèi)酯骨架結(jié)構(gòu)，包含2-(羧烷基)煙酸(2-(carboxyalkyl)nicotinic acid)和多羥 基-二氫-貝塔-瓊香呋喃倍半萜(polyoxygenated dihydro-beita-agarofuran sesquiterpenoid)兩部 分。倍半萜部分的羥基通常由各種有機(jī)酸進(jìn)行酯化，包括乙酸、苯甲酸、呋喃酸、煙酸和脂 肪酸；2-(羧烷基)煙酸部分主要來(lái)源于炔酸、維生素酸、羥基維生素酸或其同系物，同時(shí)2-(羧 烷基)煙酸部分的差異是大環(huán)雙內(nèi)酯骨架結(jié)構(gòu)存在差異的核心，也是雷公藤生物堿化學(xué)成分結(jié) 構(gòu)多樣性的核心。

傳統(tǒng)中醫(yī)在臨床長(zhǎng)期辨癥施治的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，衛(wèi)矛科雷公藤屬植物用于風(fēng)濕痹證的治療 具有確切療效，其性味苦、寒，有毒，具祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)、清熱解毒的功效，在類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療中具有重要作用。雷公藤藥材治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制與 炎癥發(fā)生和T細(xì)胞免疫調(diào)控的關(guān)鍵靶標(biāo)密切相關(guān)。昆明山海棠給與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療一周后， 其對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的繼發(fā)性足腫脹度及關(guān)節(jié)炎指數(shù)均有明顯的抑制作用；對(duì)血清中的促 炎因子IL-1α、IL-1β及功能蛋白MMP3的濃度有明顯降低作用，對(duì)血清中的抑炎因子IL-4、IL-10 的濃度有明顯的升高作用；給藥三周后，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)占T淋巴細(xì)胞的比例明顯較模 型組高，其治療作用明顯顯現(xiàn)。針對(duì)雷公藤屬中藥材中的免疫抑制活性成分的研究，申請(qǐng)人進(jìn)行 深入系統(tǒng)的研究，所述研究先后通過(guò)國(guó)家即省級(jí)科研項(xiàng)目投入資金1500余萬(wàn)元；相關(guān)課題分別 是：科技部國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技專項(xiàng)：蒿藤祛風(fēng)膠囊治療類風(fēng)濕的新藥研究(項(xiàng)目編號(hào)： 2017ZX09101002-002-004)；重慶市衛(wèi)生局項(xiàng)目：“火把花根片大品種技術(shù)提升與適應(yīng)癥拓展研究 (項(xiàng)目編號(hào)：cstc2013jcsf10011)”，重慶市科技局項(xiàng)目：”火把花根片大品種產(chǎn)業(yè)化推廣與提升” (項(xiàng)目編號(hào)：cstc2014jcsf10001)，重慶市科技局項(xiàng)目：“基于中藥代謝組學(xué)的火把花根片用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的免疫抑制的作用機(jī)制研究”(項(xiàng)目編號(hào)：2015cstc-jbky-01913)；重慶市科技局項(xiàng) 目：雷公藤次堿在Beagle犬體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)研究(項(xiàng)目編號(hào)：cstc2018jxjl130055)。

一種雷公藤屬具有免疫抑制活性的煙酸Ⅳ異構(gòu)體及其應(yīng)用

發(fā)明內(nèi)容

在上述現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明提供了一種雷公藤屬具有免疫抑制活性的煙酸Ⅳ 異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)式為：