[發明專利]一種二苯乙烷類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 202011223798.8
• 申請日: 2020-11-05
• 公開（公告）號: CN112500266A
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: 吳范宏;李玉潔;黃金文;劉運立;夏郅;聶輝;李中原;唐慧
• 申請（專利權）人: 上海應用技術大學;上海華理生物醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07C41/18
• 分類號: C07C41/18;C07C43/23;C07C45/42;C07C49/84;C07C269/00;C07C271/16;C07C51/367;C07C51/353;C07C59/64
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 蔣亮珠

本發明涉及一種二苯乙烷類化合物的制備方法，包括以下步驟：(1)將3,4,5?三甲氧基苯乙酸和3?羥基?4?烷氧基苯甲醛溶于有機溶劑中，加入有機堿，經Perkin反應制得二苯基乙烯酸中間體；(2)將二苯乙烯酸中間體溶于有機溶劑中，加入疊氮磷酸二苯酯和有機堿，經Curtis重排反應制得N?叔丁氧酰二苯乙烯胺中間體；(3)將N?叔丁氧酰二苯乙烯胺中間體用強酸脫保護和水解，制得酮中間體；(4)將酮中間體溶于有機溶劑中，加入水合肼和氫氧化鉀，經Wolff?Kishner?黃鳴龍還原反應，制得具有如下結構的二苯乙烷類化合物：其中，R為甲基或乙基。與現有技術相比，本發明具有反應條件溫和，合成難度低，后處理較簡單，儲存條件溫和，合成過程較為安全等優點。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種二苯乙烷類化合物的制備方法。

背景技術

毛蘭素，化學名為3,4,5-三甲氧基-3’-羥基-4’-甲氧基二苯乙烷(代號：MLS)是一種從名貴中藥材石斛中提取出來的天然二苯乙烷類活性成分，具有抗腫瘤作用。毛蘭素在結構上與二苯乙烯類天然產物Combretastatin A-4(代號CA4，又稱風車子素)具有共同的結構特征，具有共同的AB環結構，毛蘭素相當于是乙烯基橋被氫化了的CA4。與CA4一樣，毛蘭素也是一種微管蛋白抑制劑且具有較強的腫瘤血管靶向破化作用，作用于秋水仙堿結合位點。此外有文獻報道毛蘭素的抗腫瘤作用還可能通過作用于抑制VEGF表達、端粒酶而誘導腫瘤細胞凋亡有關,對肝癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、髓性白血病、乳腺癌和骨肉瘤也有抗癌作用。乙氧基毛蘭素(代號EBT，Ib)為毛蘭素B-環4位乙氧基取代的結構修飾物，作用機理與毛蘭素相同，在同等條件下比較抗腫瘤活性顯著增強,顯示出具有良好的應用開發前景。

毛蘭素的合成文獻多用Wittig反應先合成烯烴，在通過Pd/C還原雙鍵制備，Wittig反應是非常高效制備烯烴的方法，但反應條件較為苛刻，葉立德試劑對水和氧氣敏感，而醛原料中的酚羥基通常用芐基保護起來，反應過程中需惰性氣體保護，需控制合成過程中隔絕水和空氣，此外，使用鈀碳脫氫化芐基可能帶來重金屬殘留問題。因此有必要開發一種綠色高效的合成毛蘭素及其衍生物的新工藝。

發明內容

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種二苯乙烷類化合物的制備方法，反應條件溫和，無需無水無氧操作處理，避免鈀碳帶來的重金屬殘留問題，合成難度低，后處理較簡單，儲存條件溫和，合成過程較為安全。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：一種二苯乙烷類化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將3,4,5-三甲氧基苯乙酸和3-羥基-4-烷氧基苯甲醛溶于有機溶劑中，加入有機堿，經Perkin反應制得二苯基乙烯酸中間體；

(2)將二苯乙烯酸中間體溶于有機溶劑中，加入疊氮磷酸二苯酯(DPPA)和有機堿，經Curtis重排反應制得N-叔丁氧酰二苯乙烯胺中間體；

(3)將N-叔丁氧酰二苯乙烯胺中間體用強酸脫保護和水解，制得酮中間體；

(4)將酮中間體溶于有機溶劑中，加入水合肼和氫氧化鉀，經Wolff-Kishner-黃鳴龍還原反應，制得所述的二苯乙烷類化合物。

所述的二苯乙烷類化合物具有如下所示結構：

其中，R為甲基或乙基。

所述的3-羥基-4-烷氧基苯甲醛為3-羥基-4-甲氧基苯甲醛或3-羥基-4-乙氧基苯甲醛。

進一步地，步驟(1)所述的有機溶劑為乙酸酐，有機堿為三乙胺或二異丙基乙基胺。

步驟(1)所述的3,4,5-三甲氧基苯乙酸、3-羥基-4-烷氧基苯甲醛和有機堿的摩爾比為1:1:1.5～2.0，所述的反應溫度為90～130℃，反應時間為6～8h。