[發(fā)明專利]制備PARP抑制劑、結(jié)晶形式的方法及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011223061.6
• 申請日: 2016-08-22
• 公開（公告）號: CN112521390A
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王鶴翔;周昌友;任博;匡先照
• 申請（專利權(quán)）人: 百濟(jì)神州有限公司
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22;C07D471/14;A61K31/551;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 陳桉

1.一種式I的化合物，其為(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氫-5,6,7a,11-四氮雜環(huán)庚并[def]環(huán)戊并[a]芴-4(5H)-酮游離堿的水合物/溶劑化物：

其中n為約0.0至約2.0的數(shù)字；m為約0.0至約20.0的數(shù)字；且其中所述溶劑為異丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、THF、1,4-二噁烷、乙酸、乙腈、水或它們的組合。

2.式II的化合物，其為(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氫-5,6,7a,11-四氮雜環(huán)庚并[def]環(huán)戊并[a]芴-4(5H)-酮游離堿的水合物：

其中n為約0.0至約2.0的數(shù)字。

3.權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物呈結(jié)晶形式。

4.權(quán)利要求2的化合物，其中n為約1.5，且所述化合物為式III的(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氫-5,6,7a,11-四氮雜環(huán)庚并[def]環(huán)戊并[a]芴-4(5H)-酮的結(jié)晶倍半水合物：

5.權(quán)利要求4的化合物，呈結(jié)晶形式C**，其為基本上如圖1、2、3和/或4中所例示的單晶。

6.權(quán)利要求2的化合物，呈結(jié)晶形式A，其特征在于粉末X射線衍射圖包括具有獨(dú)立選自以下的2θ角值的三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)或更多個(gè)衍射峰：6.3±0.2°、8.5±0.2°、8.6±0.2°、9.9±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、12.8±0.2°、14.7±0.2°、18.0±0.2°、18.1±0.2°、20.1±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°、24.6±0.2°、25.7±0.2°和30.0±0.2°。

7.權(quán)利要求1的化合物，呈結(jié)晶形式B，其特征在于粉末X射線衍射圖包括具有獨(dú)立選自以下的2θ角值的三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或更多個(gè)衍射峰：6.3±0.2°、8.7±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、14.8±0.2°、15.2±0.2°、18.0±0.2°、23.9±0.2°、25.3±0.2°和25.8±0.2°。

8.權(quán)利要求2的化合物，呈結(jié)晶形式C，其特征在于粉末X射線衍射圖包括具有獨(dú)立選自以下的2θ角值的三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)或更多個(gè)衍射峰：5.3±0.2°、6.3±0.2°、6.5±0.2°、6.9±0.2°、8.7±0.2°、10.6±0.2°、11.1±0.2°、11.6±0.2°、12.6±0.2°、13.1±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、16.2±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、2±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、23.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.7±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、27.4±0.2°。

9.權(quán)利要求2的化合物，呈結(jié)晶形式C*，其特征在于粉末X射線衍射圖包括具有獨(dú)立選自以下的2θ角值的三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)或更多個(gè)衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、6.9±0.2°、8.5±0.2°、11.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.5±0.2°、15.2±0.2°、16.3±0.2°、18.1±0.2°、20.3±0.2°、22.5±0.2°、24.8±0.2°、26.1±0.2°、26.6±0.2°和27.7±0.2°。