[發明專利]Toll樣受體-7小分子抑制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202011221870.3
• 申請日: 2020-11-05
• 公開（公告）號: CN112390751B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 尹航;蔣雙雙;陳和愷
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C07D215/40
• 分類號: C07D215/40;A61P37/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 陳波

本發明屬于化學小分子領域，尤其涉及一種Toll樣受體?7的小分子抑制劑。提供一種Toll樣受體?7小分子抑制劑，本發明以篩選得到的TLR7和TLR8的共抑制劑為研究對象，通過對母體化合物的結構優化和構效關系(SAR)的研究，實現了對TLR7和TLR8的選擇性調控，進而開發出了對TLR7有一定選擇性的高效、無毒、特異性的小分子抑制劑。該類TLR7小分子抑制劑在自身免疫疾病(系統性紅斑狼瘡)中有一定的效果和潛在的藥用價值。

技術領域

本發明屬于化學小分子領域，尤其涉及一種Toll樣受體-7的小分子抑制劑。

背景技術

Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)是一種I型跨膜蛋白，它在先天性免疫和獲得性免疫中均扮演了重要的角色。TLR信號通路功能失調尤其是TLR被過量表達并激活往往會導致嚴重的炎癥疾病和自身免疫疾病，如類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡等。因此，TLR作為一個新的藥物靶點，醫藥公司和研究人員都對開發其新型有效的抑制劑分子充滿了熱情。而其中，TLR7的特異性小分子抑制劑，文獻報道較少。這是由于TLR7和TLR8蛋白同屬一個亞族，其結構有高度相似性，因此開發選擇性調控這兩個蛋白的抑制劑具有一定的挑戰。

發明內容

發明要解決的技術問題

本發明的目的是提供一種結構新穎、高效、無毒、特異性的TLR7的小分子抑制劑。

用于解決技術問題的方法

針對上述問題，本發明提出了一類Toll樣受體-7的小分子抑制劑及其制備方法。

根據本發明的一個實施方案，提供一類Toll樣受體-7小分子抑制劑，其具有以下結構：

其中，A選自NO₂，NH₂，H；

X選自n為0-3；

Y選自酰基，亞烷基，磺酰基；

Z選自取代或未取代的芳基，雜芳基，稠環芳基，降冰片烯基，環烷基，烷基等；取代基選自氟代烷基，烷基取代胺基，烷氧基，羥基，羥烷基，硝基，鹵素等。

一種實施方式為，

其中，A選自NO₂，NH₂，H；

X選自單鍵；

Y選自酰基，亞甲基，磺酰基；

Z選自取代或未取代的苯基，取代或未取代的環己基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的喹啉基，取代或未取代的金剛烷基，取代或未取代的烷基，取代基選自氟代烷基，烷基取代胺基，烷氧基，羥基，羥烷基，硝基，鹵素等。

一種實施方式為，抑制劑具體為下述結構：

根據本發明的第二方面，提供一種制備上述化合物的方法，包括以下步驟：

硝基取代的溴代喹啉通過硝化反應由溴代喹啉制備，反應條件為濃硝酸、濃硫酸，室溫下反應。

通過親核取代反應，由溴代喹啉或硝基取代的溴代喹啉與1位保護的哌嗪反應制備哌嗪1位氮原子被保護的哌嗪-喹啉結構化合物，反應條件為碳酸鉀、DMF，加熱回流；

將哌嗪1位氮原子被保護的哌嗪-喹啉結構化合物脫除保護基；

通過酰基化反應將“Z”部分引入至哌嗪環的另一側；

根據本發明的第三方面，上述化合物Toll樣受體-7小分子抑制劑在醫藥領域的潛在應用。