[發(fā)明專利]作為RET激酶抑制劑的3、6二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷衍生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011221004.4
• 申請(qǐng)日: 2020-11-05
• 公開（公告）號(hào): CN112778337B
• 公開（公告）日: 2023-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 洪健;呂裕斌;D.達(dá)斯;金燕芬;王景炳;孫麗蕊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州邦順制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D519/00
• 分類號(hào): C07D519/00;A61P35/00;A61K31/444;A61K31/4545;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/541;A61K31/551;A61K31/553
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本發(fā)明公開了一種作為RET激酶抑制劑的3、6二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷衍生物。本發(fā)明公開了如下化學(xué)式為代表的雜環(huán)衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、氘代化物及藥物組合物，以及在制備治療與RET激酶和/或突變RET激酶相關(guān)的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明所公開的化合物，在激酶、細(xì)胞水平上均表現(xiàn)出優(yōu)良的活性，藥效優(yōu)越；同時(shí)具有優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、選擇性及更小的毒副作用。

本申請(qǐng)要求申請(qǐng)日為2019年11月8日，申請(qǐng)?zhí)枮?01911092023.9的中國(guó)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及作為RET激酶抑制劑的3、6二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷衍生物，具體涉及表現(xiàn)出RET激酶抑制和突變RET激酶抑制的新化合物、包含該化合物的藥物組合物、制備該化合物的方法以及該化合物在RET激酶相關(guān)治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

RET(在轉(zhuǎn)染過程中重新排列)是一種受體酪氨酸激酶(RTK)，它激活細(xì)胞增殖和存活的多個(gè)下游通路。RET是幾種組織和細(xì)胞正常發(fā)育、成熟和維持所必需的(Mulligan,L.M.,Nature?Reviews?Cancer,2014,14,173-186).RET融合體涉及多種癌癥，包括甲狀腺髓樣癌(MTC)、甲狀腺乳頭狀癌、肺腺癌(LAD)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(Kohno,T.et.alCancer?Sci?2013；104:1396–1400.,Roskoski?Jr.R.Pharmacological?Research?2018,128,1-17)。

與配體-共受體復(fù)合物的結(jié)合，RET二聚和胞內(nèi)酪氨酸殘基的自磷酸化激活了適配器和信號(hào)蛋白，從而刺激多個(gè)下游通路。與這些對(duì)接位點(diǎn)結(jié)合的銜接蛋白會(huì)激活RAS-MAPK和PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路，這些信號(hào)通路的功能是向下調(diào)節(jié)RET-介導(dǎo)的功能。

幾種可用的RET激酶抑制劑，如卡博替尼(Bentzein,F,Thyroid?2013,23,1569-1577),凡德他尼(Wedge,S?et?al.Cancer?Res.2002,62,4645-4655)均可以從市場(chǎng)上獲得。這些抑制劑是非選擇性RET抑制劑。這些抑制劑也可作為強(qiáng)效的VEGFR2激酶或KDR抑制劑，并在治療期間引起副作用。因此，在臨床上就需要一種強(qiáng)有力的且高選擇性的RET抑制劑，而且該抑制劑不顯示KDR脫靶藥理學(xué)失活。最近，兩種抑制劑BLU667和LOXO292(CancerDiscov?2018,8,904-905)被認(rèn)為是RET激酶的選擇性抑制劑，而不是KDR。目前，LOXO292正在對(duì)晚期實(shí)體瘤、RET融合體陽(yáng)性實(shí)體瘤和甲狀腺髓樣癌患者進(jìn)行Phase1/2臨床試驗(yàn)研究(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種高效率的RET抑制劑。

為實(shí)現(xiàn)上述目的所采取的具體技術(shù)方案為：

本發(fā)明提供了一種具有式I的化合物，和/或藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、氘代化物，其中：

A是或-NHRa；

所述Cyc為通過N原子連接的4-7元雜環(huán)；所述Cyc為單環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)；所述Cyc除連接處N原子外，還含有0或1個(gè)選自N、O、S的雜原子；所述Cyc被0、1或2個(gè)R1取代；

所述Ra為C1-C4的烷基；所述Ra被0、1或2個(gè)R2取代；

所述R1任選自羥基、鹵素或甲基；

所述R2任選自羥基、鹵素、甲基或甲氧基；

B為甲基或氘代甲基。

作為優(yōu)選，A選自被0、1或2個(gè)R1取代的如下雜環(huán)：

或