[發明專利]S100A8/A9蛋白抑制劑Tepotinib及其應用

有效

• 申請號: 202011219787.2
• 申請日: 2020-11-04
• 公開（公告）號: CN112263582B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發明（設計）人: 池在龍;李可馨
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: A61K31/513
• 分類號: A61K31/513;A61P29/00;A61P35/00;A61P9/10;A61P9/04;A61P11/00;A61P31/06;A61P13/12;A61P27/02;A61P19/02;A61P1/00;A61P37/02;A61P17/06
• 代理公司: 北京祺和祺知識產權代理有限公司 11501
• 代理人: 陳瑤瑤

本發明涉及MET激酶抑制劑Tepotinib作為S100A8/A9蛋白抑制劑的新用途及其應用，發明基于老藥新用的思路將FDA批準的藥物通過基于S100A8/A9的晶體結構進行了分子對接模型的計算機虛擬篩選，分子對接模擬過程，發現MET激酶抑制劑Tepotinib可以穩定地結合在S100A9二聚體的CHAPS結合位點上，通過抑制S100A9二聚化的同時抑制S100A8/A9低聚體中的S100A9二聚化，從而影響S100A8/A9低聚體的形成與穩定，本發明不僅為MET激酶抑制劑Tepotinib提供新的用途，而且還為新型的S100A8/A9蛋白抑制劑的快速開發提供了范例。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體來說，涉及MET激酶抑制劑Tepotinib作為S100A8/A9蛋白抑制劑的新用途及其應用。

背景技術

S100蛋白包括25個已知成員，是重要的多功能鈣結合蛋白家族。S100A8和S100A9蛋白是S100蛋白家族的主要成員，其在體外和體內可形成異二聚體、異四聚體等，以低聚體(S100A8/A9，又稱Calprotectin)形式存在，從而在炎癥和免疫應答調節過程中發揮重要作用。在感染或無菌損傷部位，粒細胞和單核細胞高表達S100A8/A9蛋白并分泌到細胞外。S100A8/A9蛋白作為危險相關分子模式(DAMPs)蛋白和警報素(alarmin)，與模式識別受體Toll樣受體4(TLR4)和晚期糖基化終產物(RAGE)相互作用，激活細胞內NF-κB和MAPK通路，通過對中性粒細胞的趨化作用聚集炎癥細胞并分泌炎性細胞因子和趨化因子，從而發揮促炎作用。

S100A8/A9血清濃度已被證明能反映類風濕性關節炎，炎癥性腸病、系統性紅斑狼瘡，銀屑病等多種炎癥性疾病的嚴重程度，其穩定性及靈敏度均優于C反應蛋白(CRP)，S100A8/A9蛋白也因此被認為是一種更好的炎癥相關生物標志物。

另外有其他研究表明，S100A8/A9抑制劑能夠通過與其相互作用達到抗炎的目的，在系統性紅斑狼瘡的治療中取得良好效果；S100A8/A9還參與了其他多種疾病的病理生理過程，其中包括：S100A8/A9通過激活NF-κB信號通路，誘導BV-2小膠質細胞活化，促進促炎因子的產生，進一步加重OPC損傷；阻斷S100A8/A9蛋白與其受體結合可以抑制心肌梗死后中性粒細胞遷移，改善心功能；抑制S100A8/A9可阻止缺氧后促炎細胞因子的誘導和NF-κB的激活，延緩心力衰竭的進程；S100A8/A9在慢性結核病的發展過程中介導了中性粒細胞的積聚，S100A8/A9蛋白抑制劑使非急性肺結核患者結核分枝桿菌(Mtb)導致的炎癥得以控制；Song G等人研制了一種新的抗S100A8/A9的單克隆抗體，可以有效地阻止肺癌的轉移；另外有研究表明黑色素瘤細胞黏附分子(MCAM)是S100A8/A9的重要受體，S100A8/A9與MCAM結合導致黑色素瘤細胞向肺組織轉移，S100A8/A9在與細胞表面受體黑色素瘤細胞粘附分子(MCAM)結合后加速乳腺癌、前列腺癌的生長和轉移；S100A8/A9介導了腎損傷和纖維化，可能是通過與腎小管上皮細胞相互作用導致不可逆轉的損傷，抑制S100A8/A9是阻止慢性腎病患者腎纖維化的一種治療策略。以上都提示S100A8/A9是一個很有前途的藥物靶標。鑒于此，本項目研究擬篩選和開發以S100A8/A9為靶蛋白的小分子化合物。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明的目的在于提供一種新的與S100A8/A9蛋白靶向結合的小分子化合物。

本發明提供一種MET激酶抑制劑Tepotinib在制備S100A8/A9蛋白靶向抑制結合劑的用途。

進一步的，所述MET激酶抑制劑Tepotinib的結合靶點位于S100A8/A9蛋白中的S100A9蛋白的疏水性氨基酸或者親水性氨基酸的疏水側鏈部分。