[發明專利]一種鹽酸曲美他嗪緩釋制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202011214482.2
• 申請日: 2020-11-04
• 公開（公告）號: CN112315942B
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發明（設計）人: 尹來生;陳金脫;朱春莉;朱光瑜
• 申請（專利權）人: 南京康川濟醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K9/22;A61K47/12;A61K47/38;A61K47/10;A61K47/36;A61K47/32;A61K31/495;A61P39/00
• 代理公司: 北京中政聯科專利代理事務所(普通合伙) 11489
• 代理人: 耿錕錕

本發明提供了一種鹽酸曲美他嗪緩釋制劑及其制備方法，所述鹽酸曲美他嗪緩釋制劑由緩釋微片和膠囊殼組成，每粒緩釋膠囊由直徑1?3mm的緩釋微片充填而成。該微片主要由鹽酸曲美他嗪、粘合劑、稀釋劑、緩釋材料、潤滑劑組成。所述的鹽酸曲美他嗪緩釋制劑包含如下重量百分比的組分：鹽酸曲美他嗪50～80％，稀釋劑1～20％，粘合劑1～20％，緩釋材料10～40％，潤滑劑0.1～5％。本發明還公開了鹽酸曲美他嗪緩釋制劑的制備方法：各物料制粒后壓微片，按一定數量裝入空心膠囊即得。該制備工藝穩定性好，工藝簡單，生產效率高，適合工業化大批量生產。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種鹽酸曲美他嗪緩釋制劑及其制備方法。

背景技術

鹽酸曲美他嗪(Trimetazidine Dihydrochloride)，屬于哌嗪類的衍生物，其主要通過保護細胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細胞內ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和透膜鈉－鉀流的正常運轉，維持細胞內環境的穩定。在臨床上主要用于治療冠心病心絞痛。口服給藥后，曲美他嗪吸收迅速，2小時內即達到血漿峰濃度。單劑口服曲美他嗪20毫克后，血漿峰濃度約為55ng/ml。重復給藥后，24-36小時達到穩態濃度，并且在整個治療中保持非常穩定。曲美他嗪主要通過尿液以原型清除。清除半衰期約為6小時。

鹽酸曲美他嗪由法國施維雅公司(Les Laboratoires Servier)首先研制和生產，是第一個作用于心肌細胞代謝的藥物。目前市場上面主要以鹽酸曲美他嗪片和鹽酸曲美他嗪膠囊為主。鹽酸曲美他嗪口服后吸收迅速，半衰期相對較短，單次口服用后不到2h即可達到血漿峰值，消除半衰期大約是6h，每天服藥至少需要2次，所以體內的血藥濃度很容易出現峰谷現象，這樣會使有效的血藥濃度維持時間短，患者依從差。于是，2017年鹽酸曲美他嗪緩釋膠囊(商品名：OD)在俄羅斯上市，規格為80mg，口服給藥后14h達到血漿峰值，使用3天后達到穩態，食物不影響PK，在組織分布很好，經由腎臟以原型排泄。在俄羅斯上市后的第二年即瓜分了一半市場。但由于原研制劑采用的是微丸包衣的制備工藝，工藝復雜，上藥效率低，含量均一性問題，工業化生產困難。相對于微丸包衣工藝，濕法制粒后壓制微片工藝更簡單，生產效率高，適合工業化大批量生產。

微片是指直徑小于3mm的微型片劑，微片在臨床效果上類似于丸劑，都是屬于劑量分散型制劑。微片和微丸相比，尺寸大小更均勻，孔隙率更小，表面更光滑，批間差異更小，穩定性更好。患者在服用微片后，可以在胃腸道內均勻的分散，藥物在胃腸的轉運和吸收不受胃排空的速率影響，且在個體之間的差異較小；患者在服用微片后，其可以組成一個劑量的多個小單元釋藥行為的總和，個別小單元的制備缺陷不會影響整體制劑的釋藥行為；患者在服用微片后，由于微片與胃腸道黏膜的接觸面積增大，從而能提高藥物的生物利用度，還可以減輕和消除某些藥物對胃腸道的刺激性。

在制備工藝上，微片是采用固定模具壓制而成的，微片具備普通片劑的特征，在片重和尺寸方面都是精確可控的，生產的重現性好，每個微片單元的尺寸相同，重量相同，藥物含量相同。對于個體化差異比較大的老人和兒童，微片可以根據個體需求調整用量方案，對微片進行計數服用，使服藥更為靈活。

專利CN105616358公開了一種曲美他嗪緩釋微丸組合物及其制備方法，保護了緩釋微丸的組合物是由3種不同包衣增重的緩釋微丸組成，通過不同比例混合的三種丸芯裝入膠囊實現長效緩釋、零級釋放的效果。3種不同增重的微丸包衣工藝復雜，難度大，無法中控中間的包衣增重，微丸上藥的失敗率會大大增加，且國內現有藥廠的設備均較落后，在含藥的均勻性和緩釋效果方面也不能很好的重現，若有個別緩釋包衣膜破裂，就會有藥物突釋的情況發生。