[發(fā)明專利]經(jīng)酸酐修飾的蛋白質(zhì)抑制冠狀病毒的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011213837.6
• 申請(qǐng)日: 2020-11-04
• 公開（公告）號(hào): CN112316152B
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜世勃;陸路;劉叔文;鐘南山;楊子峰;李琳;夏帥;花晨;楊霞;王茜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司;復(fù)旦大學(xué);南方醫(yī)科大學(xué);廣州呼吸健康研究院
• 主分類號(hào): A61K47/54
• 分類號(hào): A61K47/54;A61K38/38;A61K38/17;A61K38/46;A61P31/14
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 張文輝

本發(fā)明提供了經(jīng)酸酐修飾的蛋白質(zhì)或包含經(jīng)酸酐修飾的蛋白質(zhì)的組合物在體外抑制冠狀病毒生長(zhǎng)、預(yù)防或控制冠狀病毒感染細(xì)胞的方法。本發(fā)明還提供了經(jīng)酸酐修飾的蛋白質(zhì)或包含經(jīng)酸酐修飾的蛋白質(zhì)的組合物在制備藥物中的用途。蛋白質(zhì)選自白蛋白、β乳球蛋白和RNA酶，所述酸酐選自3?羥基鄰苯二甲酸酐、琥珀酸酐或馬來酸酐。經(jīng)酸酐修飾的蛋白質(zhì)可以在體內(nèi)或體外有效滅活冠狀病毒，且對(duì)細(xì)胞無毒，提供了控制冠狀病毒疫情的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及酸酐修飾的蛋白質(zhì)預(yù)防和控制新型冠狀病毒的方法。

背景技術(shù)

世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布新型冠狀病毒病(COVID-19)的爆發(fā)是國(guó)際的突發(fā)公共衛(wèi)生事件(PHEIC)。相關(guān)研究表明新型冠狀病毒病?(COVID-19)的臨床表現(xiàn)范圍從無癥狀或輕度上呼吸道疾病到中度和重度疾病，快速進(jìn)行性肺炎，呼吸衰竭，急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭并致命。

目前防控新型冠狀病毒疫情主要依靠診斷和隔離，對(duì)病人采取對(duì)癥支持治療。針對(duì)該病的特效藥物和疫苗都處于臨床前或臨床試驗(yàn)階段。前期一些在細(xì)胞水平顯示出很好的抗病毒活性藥物在臨床試驗(yàn)的表現(xiàn)并不理想，相關(guān)有效性還未能得到有效證實(shí)。在2019年SARS-CoV-2大流行開始之初，至少有4種抗炎和抗病毒藥物供臨床使用，它們可能對(duì)COVID-19產(chǎn)生療效，分別是：羥氯喹，皮質(zhì)類固醇，瑞德西韋和洛比那韋/利托那韋。而這些藥物在臨床試驗(yàn)中的對(duì)患者來說并不是十分有效。具體臨床試驗(yàn)結(jié)果如下(a)羥氯喹治療對(duì)住院COVID-19的患者無益處；(b)地塞米松治療使機(jī)械通氣的?COVID-19患者的死亡率降低了三分之一，而僅接受氧氣治療的患者的死亡率降低了五分之一；(c)洛比那韋和利托那韋的組合在降低COVID-19住院患者的死亡率方面無效。

從這些臨床試驗(yàn)結(jié)果中可以得知目前暫無針對(duì)新型冠狀病毒的特效藥物。因此，研發(fā)一種安全、有效的藥物對(duì)于控制未來可能出現(xiàn)的新型冠狀病毒疫情十分重要。

發(fā)明內(nèi)容

在本發(fā)明之前，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)酸酐修飾的蛋白質(zhì)具有較好的抗HPV、HIV?及HSV等抗病毒活性，雖然抗病毒活性較為廣譜但過去我們也發(fā)現(xiàn)其對(duì)中東呼吸綜合征的MERS-CoV活性較弱，且不同修飾策略和不同蛋白的酸酐修飾都具有較大差異，如實(shí)施例的圖7所示，同時(shí)針對(duì)不同病毒不同酸酐修飾之間具有較大的活性差別。本發(fā)明首次鑒定了經(jīng)酸酐修飾的蛋白質(zhì)在假病毒和活病毒具有較好的抗新型冠狀病毒活性，相關(guān)修飾策略及抗病毒活性結(jié)果為相關(guān)藥物開發(fā)提供依據(jù)。

本發(fā)明的目的是針對(duì)新型冠狀病毒藥物的缺乏和不足狀況，提供一種新型的預(yù)防和控制新型冠狀病毒感染的生物藥物制劑。使用活性酸酐來修飾和封閉經(jīng)純化的蛋白質(zhì)表面帶正電荷的氨基酸，從而使修飾后的蛋白具有阻斷新型冠狀病毒感染靶細(xì)胞的活性，成為抗新型冠狀病毒候選藥物。出乎意料地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)經(jīng)過酸酐修飾的蛋白質(zhì)可以有效控制新型冠狀病毒?SARS-CoV-2。

在一方面，本發(fā)明提供了經(jīng)酸酐修飾的蛋白質(zhì)或包含經(jīng)酸酐修飾的蛋白質(zhì)的組合物在體外抑制冠狀病毒生長(zhǎng)、預(yù)防或控制冠狀病毒感染細(xì)胞的方法，所述方法包括使所述經(jīng)酸酐修飾的蛋白質(zhì)或包含經(jīng)酸酐修飾的蛋白質(zhì)的組合物與含有、疑似含有或有風(fēng)險(xiǎn)含有冠狀病毒的物品或樣品接觸的步驟。

在一個(gè)實(shí)施方案中，蛋白質(zhì)選自白蛋白、β乳球蛋白和RNA酶。

在一個(gè)實(shí)施方案中，酸酐選自3-羥基鄰苯二甲酸酐、琥珀酸酐或馬來酸酐。

在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)蛋白質(zhì)的賴氨酸和精氨酸修飾比率測(cè)定，所述蛋白質(zhì)是完全酸酐化的。

在一個(gè)實(shí)施方案中，樣品選自糞便、唾液、血液和血清。

在一個(gè)實(shí)施方案中，物品選自衛(wèi)生巾、衛(wèi)生護(hù)墊、濕巾和紙巾；所述紙巾包括紙手帕、抽取式衛(wèi)生紙、餐巾紙或擦手紙。

在一個(gè)實(shí)施方案中，冠狀病毒是SARS-CoV-2。