[發明專利]帕比司他在制備治療急性淋巴細胞白血病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011210729.3
• 申請日: 2020-11-03
• 公開（公告）號: CN112294804A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 蒙國宇
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
• 主分類號: A61K31/4045
• 分類號: A61K31/4045;A61P35/02
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 朱雙;莫瑤江

本發明公開了帕比司他在制備治療急性淋巴細胞白血病的藥物中的應用。本發明發現帕比司他(panobinostat)能夠在細胞水平上、動物水平上有效地治療MEF2D?fusion型急性淋巴細胞白血病，這對患有該類型急性淋巴細胞白血病的患者帶來了新的治療曙光。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及帕比司他在制備治療急性淋巴細胞白血病的藥物中的應用。

背景技術

急性淋巴細胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL)是由造血和淋巴組織，特別是骨髓，脾和淋巴結中淋巴母細胞的無限增殖引起的進行性血液惡性腫瘤。它是兒童中最常見的白血病類型¹。盡管現有的治療使80％以上的兒童得以治愈，但ALL的復發仍然是導致兒童死亡的主要原因。成人ALL患者的發病率低于兒童，占急性白血病成人的15％～25％。然而，成人ALL患者生物學特征多樣，臨床異質性大，治療效果差。隨著年齡的增長，與結局良好相關的基因變異下降與結局不良相關的變異如BCR-ABL1越來越普遍。

隨著遺傳學及分子生物學的發展，2008世界衛生組織將ALL歸入前體淋巴細胞腫瘤并且進行了新的以分子生物學及遺傳學為基礎的分類。60％以上的急性淋巴細胞白血病存在遺傳學異常，更多的患者具有能夠檢測的分子生物學及分子遺傳學異常。這些異常對患者疾病的發病，治療及預后均具有一定意義。近年來，隨著高通量分子檢測技術的應用，基因組學研究已在兒童ALL中廣泛開展，在成年人ALL中也日益受到重視，主要包括全基因/外顯子/轉錄組測序分析、基于基因芯片技術的基因組多態性分析以及表觀遺傳學研究等。

隨著高通量分子測序技術的應用，基因組學研究已在ALL中廣泛開展。近兩年，上海血研所課題組²及國外其他工作組^3-5通過RNA-seq的方法，在B-ALL中發現了新的重現性融合基因MEF2D融合基因(圖1)。幾組研究人員已經證明MEF2D融合是預后不良的獨立指標，其生存率與費城染色體(Ph)陽性患者相似。到目前為止，已經報道了MEF2D的八個融合伙伴，包括BCL9,HNRNPUL1,DAZAP1,CSF1R,FOXJ2,STAT6,SS18⁶和HNRNPH1⁷。在上海血研所分析的患者中，MEF2D融合基因發生頻率為成人6.8％，兒童3.5％。通過對RNA-seq數據的分析，這類患者有獨特的表達譜特征，使其明顯區別于其他遺傳亞類。然而這類融合基因在B-ALL的發生中所起的致病作用及機制仍然不明確。

MEF2D是肌細胞特異增強子2(MEF2)轉錄因子家族的成員。此家族基因參與調控肌肉和神經細胞的分化和發育，可以被二類組蛋白去乙酰化轉移酶調控⁸。MEF2家族的另一位成員MEF2C在正常B細胞發育中是必不可少的⁹。文獻報道，MEF2C和MEF2D同時敲除的模式小鼠，B細胞分化阻滯在大pro-B向小pre-B的轉換中¹⁰。這些研究都提示MEF2D融合能影響B細胞分化。上海血研所已發表的結果中，通過體外誘導淋系祖細胞向B細胞分化和逆轉錄介導的骨髓移植小鼠模型，發現MEF2D-BCL9和MEF2D-HNRNPUL1明顯影響B細胞的發育。同時MEF2D融合基因能上調已知被MEF2家族基因調節的組蛋白去乙?；D移酶HDAC9^10,11，下調免疫球蛋白VDJ重組酶基因RAG-1。日本東京大學工作組的研究表明³，MEF2D融合在費城染色體陰性ALL中占7％，預后較差，無病生存率與Ph-like組患者類似(圖1)。并通過實驗證明MEF2D融合基因具有轉化NIH3T3細胞的能力，細胞形態發生明顯變化。在小鼠骨髓移植模型中，含有MEF2D-BCL9的pro-B在體內并沒有增殖優勢，但是阻滯了B細胞的分化，使其阻滯在pro-B階段。美國St.Jude兒童醫院工作組研究表明⁴，MEF2D重排導致MEF2D轉錄活性增強，淋巴細胞轉化，HDAC9表達激活以及對組蛋白脫乙酰酶抑制劑處理更加敏感。然而針對這樣一類新發現的高危組B-ALL融合基因(圖2)，其致病機制尚不明確，且尚無有效的治療藥物，亟待進一步深入研究。