[發明專利]盤狀結構域受體1蛋白抑制劑、制備方法及應用

有效

• 申請號: 202011209081.8
• 申請日: 2020-11-03
• 公開（公告）號: CN112321591B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 孫麗萍;董茹;周鑫;李雯
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K31/5377;A61P35/00;A61P29/00;A61P1/16;A61P13/12;A61P11/00;A61P9/10
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 曹坤

本發明公開了一種盤狀結構域受體1蛋白抑制劑，其制備方法和其作為DDR1蛋白抑制劑的應用。其作用是制備預防和治療腫瘤、炎癥、肝纖維化、腎纖維化、肺纖維化、皮膚瘢痕或動脈粥樣硬化的藥物中的應用，本發明提供的盤狀結構域受體小分子抑制劑結構新穎，其在抗腫瘤細胞增殖中表現出優良的生物活性，并可用于腫瘤、炎癥、纖維化疾病和動脈粥樣硬化的治療，具有廣闊的開發前景。

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，具體涉及一種盤狀結構域受體1蛋白抑制劑、制備方法及應用。

背景技術

盤狀結構域受體(discoidin domain receptors,DDRs)是一種新型的亞家族受體酪氨酸激酶，是Ⅰ型跨膜受體酪氨酸激酶，由胞外區、跨膜區和胞內激酶區三部分組成。盤狀結構域受體分為DDR1和DDR2兩大類：DDR1由五種異構體 (DDR1a、DDR1b、DDR1c、DDR1d和DDR1e)，其中DDR1a、DDR1b和DDR1c是具有激酶活性的，DDR1d、DDR1e是激酶結構域缺陷的；DDR2尚未發現異構體。與大多數RTK不同，DDRs與細胞外基質膠原蛋白結合激活細胞信號，調節細胞增殖、存活、遷移和細胞外基質侵襲。

DDR1能夠與Par3/Par6蛋白相互作用，并通過募集RhoE降低肌球蛋白的收縮性，導致癌細胞的集體侵襲(Hidalgo-Carcedo C等.Nature Cell Biology,2011； 13(1):49-58.)。DDR1擴增常發生在各種癌癥中：約12.2％的轉移性乳腺癌 (mbcproject.org)和侵襲性神經內分泌前列腺癌發生DDR1擴增(Beltran H等, Nature Medicine,2016；22(3):298-305.)，表明DDR1信號通路在侵襲性癌癥中顯著失調。DDR1與膠原相互作用誘導基質金屬蛋白酶(MMP)表達和激活(Hou G等,Circulation Research,2002；90(11):1147-1149.)，促進細胞外基質(ECM)降解(Lu P等,Cold Spring Harbor perspectives in biology,2011；3(12):a001594.)，導致侵襲性和腫瘤進展。研究表明，骨微環境下DDR1是肺癌骨轉移的關鍵成分 (Valencia K等,Clinical Cancer Research,2012；18(4):969-980.)。膠原-DDR1可以誘導癌細胞上皮向間充質(EMT)轉變(Koh M等,International Journal Of Cancer,2015；136(6):E508-520.)。DDR1基因敲除可顯著抑制體外腫瘤球體的形成(Gao H等,Cell,2016；166(1):47-62.)。RNAi介導的DDR基因敲除抑制胰腺癌細胞的遷移(Aguilera KY等,Molecular Cancer Therapeutics,2017；16(11):2473-2485.)。

其他激酶抑制劑達沙替尼、伊馬替尼和尼洛替尼等可以抑制DDR1和 DDR2激酶活性。研究表明尼洛替尼通過抑制DDR信號進而抑制結直腸癌的轉移(Jeitany M等,EMBOMolecular Medicine,2018,10(4):e7918.)。尼洛替尼正處在用于攜帶DDR1或DDR2突變的腫瘤患者的二期臨床試驗中(NCT02020001)。