[發(fā)明專利]一種具有抗癌活性的鈦金屬配合物后修飾產(chǎn)物及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011205999.5
• 申請日: 2020-11-02
• 公開（公告）號: CN112174999A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙添堃;王鵬;姬明宇;劉源;楊明俊;蒲秀瑛;羅德怡;張晶晶;陜嘉偉;蒲金龍;周青松;馬麗
• 申請（專利權(quán)）人: 蘭州理工大學(xué)
• 主分類號: C07F7/28
• 分類號: C07F7/28;C07D213/79;C07D213/803;A61P35/00;C09K11/06;G01N21/64
• 代理公司: 上海天翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31224
• 代理人: 劉常寶

1.一種具有抗癌活性的鈦金屬配合物后修飾產(chǎn)物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

步驟一、O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯的制備：以白屈氨酸為起始原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)得到白屈氨酸二甲酯，所述白屈氨酸二甲酯與炔丁基溴經(jīng)過烴化反應(yīng)，得到O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯；

步驟二、4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸的合成：將從步驟一得到的O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯與KOH經(jīng)過水解反應(yīng)，得到4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2,6-吡啶二甲酸以下簡稱為Dipic)；

步驟三、雙配位的[SalanTi^IVDipic(O(CH₂)₂C≡CH)]配合物的合成：將2,4-二甲基取代的Salan配體與鈦酸異丙酯在四氫呋喃中經(jīng)過金屬化反應(yīng)制備出反應(yīng)中間體[SalanTi(OⁱPr)₂]，然后再加入步驟二得到的4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸進(jìn)行配體交換反應(yīng)，得到[SalanTi^IVDipic(O(CH₂)₂C≡CH)]配合物；

步驟四、[SalanTi^IVDipic(O(CH₂)₂C≡CH)]配合物與芐基疊氮進(jìn)行Husigen環(huán)加成反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物：以硫酸銅/抗壞血酸為催化體系，將步驟三得到的[SalanTi^IVDipic(O(CH₂)₂C≡CH)]配合物與芐基疊氮經(jīng)過Husigen環(huán)加成反應(yīng)，得到具有抗癌活性的鈦金屬配合物的后修飾產(chǎn)物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟一所述酯化反應(yīng)包括以下步驟：

將200±20mL甲醇和0.14±0.02mol白屈氨酸進(jìn)行混合，得到混合物；將所述混合物溫度控制在-2～2℃，在所述混合物中滴加20±2mL二氯亞砜，滴加完畢后恢復(fù)反應(yīng)溫度至15-35℃,然后加熱回流反應(yīng)14-18h，蒸餾出80±5mL甲醇，向反應(yīng)體系中加入20±2mL的HBr混合后，再向反應(yīng)體系中依次加入1.5±0.3g K₂CO₃和15±2mL的CH₃CN溶液，在70-80℃條件下反應(yīng)10-12h后，靜置8-12h析晶,過濾得到析出的產(chǎn)物，將所得固體用10±2mL甲醇洗滌兩次并干燥，得到白屈氨酸二甲酯。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟一所述烴化反應(yīng)包括以下步驟：

將47.4±2mmol白屈氨酸二甲酯和94.8±3mmol K₂CO₃混合在200±20mL無水N,N-二甲基甲酰胺中，得到反應(yīng)混合物；在所述反應(yīng)混合物中加入6.8±0.2mL的80％溴丁炔甲苯溶液，得到反應(yīng)體系I；加熱所述反應(yīng)體系I至85～95℃，直至原料反應(yīng)完畢；將所述反應(yīng)體系I冷卻至室溫(15-35℃)后，過濾除去所述反應(yīng)體系I中棕色不溶物，將濾液濃縮后純化，濃縮干燥后得到O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟二所述水解反應(yīng)包括以下步驟：

將12±1mmol O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯溶解在120±10mL乙醇中，加熱至原料溶解后，向反應(yīng)體系中加入48±2mmol KOH并繼續(xù)加熱回流反應(yīng)1-2小時(shí)；

反應(yīng)冷卻至室溫(15-35℃)后，減壓(0.03±0.01MPa)除去溶劑，將剩余物質(zhì)溶解在35±5mL水中并加入15％的鹽酸調(diào)節(jié)PH值為3-4，收集析出的黃色固體，并在熱水中重結(jié)晶；過濾后收集晶體狀產(chǎn)物并干燥，得到淡黃色固體。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟三所述金屬化反應(yīng)包括以下步驟：

在室溫(15-35℃)和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.85±0.05mmol Salan配體溶解在125±5mL的無水四氫呋喃溶液中，再加入2.85±0.05mmol鈦酸異丙酯，得到反應(yīng)體系II，所述反應(yīng)體系II的顏色進(jìn)行至由無色轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色的狀態(tài)，可停止反應(yīng)或繼續(xù)反應(yīng)。