[發明專利]一種氟唑菌苯胺代謝物的制備方法

有效

• 申請號: 202011202382.8
• 申請日: 2020-11-02
• 公開（公告）號: CN112174891B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 狄珊珊;劉瑞全;王新全;齊沛沛;徐浩;汪志威;趙慧宇
• 申請（專利權）人: 浙江省農業科學院
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14;C07C67/343;C07C69/65;C07C269/06;C07C271/28;C07C213/02;C07C215/68
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 趙琪

1.一種氟唑菌苯胺代謝物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟；

將具有式I所示結構的化合物溶解在極性溶劑中，與強堿和碘甲烷混合進行甲基化反應，得到中間產物II；所述強堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉，所述強堿與具有式I所示結構的化合物的摩爾比為1：1～2：1，所述碘甲烷與具有式I所示結構的化合物的摩爾比為1：1～2：1，所述甲基化反應的溫度為10～40℃，時間為8～24h；所述中間產物II具有式II所示的結構；

將所述中間產物II溶解在極性溶劑中，與氯化劑混合進行氯化反應，得到中間產物III；所述氯化劑為磺酰氯、氯化亞砜或N-氯代丁二酰亞胺，所述氯化劑與中間產物II的摩爾比為1：1～20：1，所述氯化反應的溫度為30～120℃，時間為8～24h；所述中間產物III具有式III所示的結構；

將所述中間產物III溶解在極性溶劑中，與氟化劑混合進行氟化反應，得到中間產物IV；所述氟化劑為氟化鈉、氟化鉀、氟化銫或氟化鋰，所述氟化劑與中間產物III的摩爾比為0.8：1～2：1，所述氟化反應的溫度為100～200℃，時間為6～24h；所述中間產物IV具有式IV所示的結構；

將所述中間產物IV溶解在極性溶劑中，與堿性試劑混合進行水解，得到中間產物V；所述中間產物V具有式V所示的結構；

將所述中間產物V與酰氯化劑混合進行酰氯化反應，得到酰氯中間產物VI；所述酰氯化劑為氯化亞砜、草酰氯、三光氣或三氯氧磷，所述酰氯化劑與中間產物V的摩爾比為1：1～5：1，所述酰氯化反應的溫度為20～79℃，時間為1～24h；所述酰氯中間產物VI具有式VI所示的結構；

將具有式VII所示結構的化合物溶解在稀釋劑中，與甲氧甲酰基亞甲基三苯基膦混合進行Wittig反應，得到中間產物VIII；所述甲氧甲酰基亞甲基三苯基膦與具有式VII所示結構的化合物的摩爾比為0.8：1～1.5：1，所述Wittig反應的溫度為20～110℃，時間為6～24h；所述中間產物VIII具有式VIII所示的結構；

將所述中間產物VIII、鈀類催化劑、膦配體、碳酸銫和氨基甲酸叔丁酯在非極性溶劑和惰性氣體的存在下混合進行偶聯反應，得到中間產物IX；所述中間產物VIII、鈀類催化劑、膦配體、碳酸銫和氨基甲酸叔丁酯的摩爾比為1：0.05：0.2：1.2：1.1～1：0.1：0.3：1.5：2.0，所述鈀類催化劑為三(二亞芐基丙酮)二鈀、四(三苯基膦)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀或醋酸鈀，所述膦配體為2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯、2-(二環己基膦)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯或2-(二叔丁基膦)聯苯，所述偶聯反應的溫度為35～120℃，時間為6～24h；所述中間產物IX具有式IX所示的結構；

將所述中間產物IX、銅試劑和甲基溴化鎂在非極性溶劑和惰性氣體的存在下混合進行1,4-共軛加成反應，得到中間產物X；所述中間產物IX、銅試劑和甲基溴化鎂的當量比為1：0.01：1.2～1：1.5：3.0，所述銅試劑為碘化亞銅、氯化亞銅、三氟甲烷磺酸銅或2-噻吩甲酸銅，所述1,4-共軛加成反應為先將所述銅試劑和甲基溴化鎂混合后進行第一反應，然后再加入所述中間產物IX進行第二反應，所述第一反應的溫度為-78～0℃，時間為0.5～6h，所述第二反應的溫度為-78～0℃，時間為2～24h；所述中間產物X具有式X所示的結構；

將所述中間產物X和甲基溴化鎂在非極性溶劑和惰性氣體的存在下混合進行親核加成反應，得到中間產物XI；所述中間產物IX與甲基溴化鎂的當量比為1：3.0～1：5.0，所述親核加成反應的溫度為-78～30℃，時間為2～24h；所述中間產物XI具有式XI所示的結構；

將所述中間產物XI溶解在稀釋劑中，與酸性試劑混合進行脫保護，得到中間產物XII；所述中間產物XII具有式XII所示的結構；

將所述中間產物XII溶解在稀釋劑中，與有機堿試劑和所述中間產物VI混合進行縮合反應，得到所述氟唑菌苯胺代謝物，所述縮合反應中，有機堿試劑與中間產物XII的摩爾比為2.0：1～10.0：1，所述中間產物VI與中間產物XII的摩爾比為0.8：1～1.5：1，所述縮合反應的溫度為0～30℃，時間為3～24h，所述氟唑菌苯胺代謝物具有式XIII所示的結構；