[發明專利]一種合成阿福特羅游離堿的方法

有效

• 申請號: 202011201831.7
• 申請日: 2020-11-02
• 公開（公告）號: CN112279776B
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發明（設計）人: 裴章宏;韓曉秋;郭曉東;張冠亞
• 申請（專利權）人: 揚州中寶藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/43;C07D301/26;C07D303/36;C07C231/02;C07C233/25;C07C213/02;C07C217/86;C07C201/12;C07C205/37;C07C51/43;C07C59/255
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 肖明芳

1.一種合成阿福特羅游離堿的方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)以如式SM1所示的化合物(3'-硝基-4'-芐氧基-2-溴苯乙酮)為原料，其與(1R,2S)-1-氨基-2-茚酮溶解于第一溶劑中，氮氣下降溫并加入硼烷二甲硫醚，經羰基手性還原反應，得到含有如式M1所示化合物的反應液，經甲醇淬滅后濃縮干；

(2)用第二溶劑將步驟(1)所得物料溶解，與還原催化劑在氫化下，經氫化反應，得到含有如式M2所示化合物的反應液，反應液過濾，濾液降溫；

(3)向步驟(2)降溫后的濾液中加入甲酸和醋酸酐的混合液，經甲酰化反應得到含有如式M3所示化合物的反應液，濃縮干；

(4)用第三溶劑將步驟(3)所得物料溶解，與碳酸鉀和如式SM2所示的化合物，經成環反應得到含有如式M4所示化合物和游離態SM2的反應液，過濾，濾液濃縮干；

(5)用第四溶劑將步驟(4)所得物料溶解，經縮合反應得到含有如式M5所示阿福特羅前體，M5經氫化脫芐即得阿福特羅游離堿；

步驟(1)中，所述的第一溶劑為四氫呋喃；

步驟(2)中，所述的第二溶劑為四氫呋喃和甲苯的混合溶液，兩者的體積比為0.5～1:1；

步驟(4)中，所述的第三溶劑為四氫呋喃和甲醇的混合溶液，兩者的體積比為0.5～1:1；

步驟(5)中，所述的第四溶劑為甲苯、正庚烷和正己烷中的任意一種或幾種組合；

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的第一溶劑與式SM1所示的化合物與比為10～20mL：1g。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的第二溶劑與式M1所示化合物的用量比為10～20mL：1g。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的還原催化劑為二氧化鉑，和/或鉑炭。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，所述的第三溶劑與式M3所示化合物的用量比為10～20mL：1g。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(5)中，所述的第四溶劑與式M4所示化合物的用量比為10～20mL：1g。