[發(fā)明專利]一種雙重靶向FOXM1/CDK1的抗腫瘤多肽

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011200439.0
• 申請(qǐng)日: 2020-11-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112500457B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚擁軍;卜會(huì)銅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 長(zhǎng)沙新生康源生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07K14/00
• 分類號(hào): C07K14/00;C07K7/08;A61K38/16;A61K38/10;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了來(lái)源于FOXM1蛋白碳端689?748位60氨基酸殘基序列的多肽及其合成方法，以及將其序列進(jìn)一步篩選后得到的M1?20多肽的合成方法，提供了數(shù)種開(kāi)發(fā)多肽類抗腫瘤藥物的候選者。所述肽段具有下述氨基酸殘基序列之一的蛋白質(zhì)：1）序列表中SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2；2）將序列表中SEQ ID NO：2取代、缺失、插入和/或添加一個(gè)、兩個(gè)或數(shù)個(gè)氨基酸殘基，得到如序列表中SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4多肽，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤。本發(fā)明依照序列表中SEQ ID NO：1?4氨基酸序列所制備的具有穿膜能力的多肽，表現(xiàn)出對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的抑制作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于多肽藥物和腫瘤學(xué)領(lǐng)域，涉及到來(lái)源于FOXM1蛋白碳端的抗腫瘤多肽的合成及其用途。

背景技術(shù)

根據(jù)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子FOXM1在多種惡性腫瘤中異常高表達(dá)，與惡性腫瘤的分期和不良預(yù)后有關(guān)。失調(diào)的FOXM1表達(dá)是惡性腫瘤中的早期事件，與惡性腫瘤形成及惡化中的許多病理變化密切相關(guān)，F(xiàn)OXM1被認(rèn)為是一個(gè)治療惡性腫瘤的新靶標(biāo)（AsianPac J Cancer Prev 2015. 16: 23-29）。FOXM1是一種經(jīng)典的與細(xì)胞增殖相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞有絲分裂、細(xì)胞周期和DNA 損傷修復(fù)（MolCell Biol 1999. 19: 8570-8580, Proc Natl Acad Sci U S A 2002. 99: 16881-16886, Mol Cell Biol 2005. 25: 10875-10894, Mol Cell Biol 2007. 27: 1007-1016, Cell Prolif 2010. 43: 494-504），干擾其表達(dá)可以有效阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。同時(shí)，F(xiàn)OXM1過(guò)表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移（Oncotarget 2017. 8: 68180-68190）；而FOXM1表達(dá)降低則能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移能力（Cancer Lett 2013. 340: 104-112, Oncol Lett 2020. 19: 77-82）。FOXM1通過(guò)調(diào)節(jié)DNA損傷應(yīng)答，使腫瘤細(xì)胞對(duì)治療藥物產(chǎn)生耐藥性（Oncogene 2010.29: 2983-2995, Cancer Research 2010. 70: 5054-5063, Molecular Cancer Research2010. 8: 24-34），導(dǎo)致治療失敗。此外，F(xiàn)OXM1在維持腫瘤干細(xì)胞特性方面發(fā)揮著重要作用（J Exp Clin Cancer Res 2019. 38: 264, Front Oncol 2018. 8: 483,Gastroenterology 2015. 149: 1006-16.e9）。因此，F(xiàn)OXM1蛋白水平為腫瘤的診斷、評(píng)估、預(yù)后等提供一個(gè)重要指標(biāo)（Biochim Biophys Acta 2007. 1775: 92-102），抑制FOXM1活性也成為癌癥治療的一種潛在策略。目前，研究人員已發(fā)現(xiàn)多種FOXM1抑制劑，包括有小分子化合物，如FDI-6、RCM-1（Nat Commun 2014. 5: 5165, Science Signaling 2017. 10:eaai8583）；抗生素類，如硫鏈絲菌素、鹽霉素 A（Cell Cycle 2011. 10: 4341-4342, PLoSOne 2009. 4: e5592, Mol Cancer Ther 2008. 7: 2022-2032, Cancer Res 2006. 66:9731-9735）；蛋白多肽類藥物，如p19^ARF26-44、9R-P201、M1-138（Genes Dev 2004. 18: 830-50, Nucleic Acids Research 2010. 38: 8027-8038, Eur J Pharmacol 2017. 796:175-89, Theranostics 2019. 9: 2882-2896），它們通過(guò)抑制FOXM1的功能，阻抑了腫瘤的發(fā)展。