[發(fā)明專利]一類肟醚雜環(huán)甲酰胺類衍生物及其制備方法和用途

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• 申請日: 2020-11-02
• 公開（公告）號: CN112358444A
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 范志金;郝澤生;陳浩崟;呂游;齊欣;高衛(wèi);劉笑宇;李坤;張越;陳蕾
• 申請（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;C07D231/14;C07D275/03;A01N43/40;A01N43/56;A01N43/80;A01N25/30;A01P1/00;A01P3/00;A01P21/00;A01P7/00;A01P7/02;A01P7/04
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1.一類肟醚雜環(huán)甲酰胺類衍生物，其特征在于同時含有肟醚和雜環(huán)甲酰胺結(jié)構(gòu)，具有如式I所示的結(jié)構(gòu)通式：

其中，Het選自：2-氯吡啶基、2-二氟甲基吡啶基、3，4-二氯異噻唑基、2-二氟甲基-4-甲基吡唑基；R1選自：氫、4-氟；R2選自：氫，甲基；R3選自：氫、4-氟、4-甲基、4-三氟甲基、2-氯-4-氟。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述肟醚雜環(huán)甲酰胺類衍生物I的具體合成路線和方法為：

所述取代基的定義如權(quán)利要求1所述，具體合成方法分為以下步驟：

A.肟醚雜環(huán)甲酰胺類衍生物I的制備：

I由中間體二氟吡唑噻唑甲酸和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷及N，N-二異丙基乙胺在二氯甲烷溶劑中與取代的胺R-(CH₂)_n-NH₂在室溫攪拌反應(yīng)制備；取代基的定義如權(quán)利要求1所述；

A.化合物3的制備：

取取代芐溴于反應(yīng)瓶中，加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和N，N-二甲基甲酰胺，攪拌下加入NaOH，80攝氏度反應(yīng)，反應(yīng)完畢；反應(yīng)液冷卻后，加入水，攪拌10分鐘，過濾；固體二氯甲烷和水萃取，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得白色固體3；

B.化合物4的制備：

取化合物3于反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇，攪拌下加入80％水合肼，回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢；過濾，減壓濃縮得淡黃色油狀液體4；

C.化合物6的制備：

取化合物4于反應(yīng)瓶中，加入化合物5和無水乙醇，加2-3滴濃鹽酸，回流反應(yīng)；反應(yīng)完畢；減壓蒸餾除去乙醇，加二氯甲烷和水萃取，合并有機相；飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，柱色譜分離得淡黃色油狀液體化合物6；

D.化合物I的制備：

將酸加入二氯甲烷中，加入草酰氯和2滴N，N-二甲基甲酰胺，常溫反應(yīng)2小時，除去草酰氯和CH₂Cl₂備用；將化合物6加入CH₂Cl₂中，加入三乙胺，將備用的酰氯溶于二氯甲烷，緩慢滴加到反應(yīng)液中，常溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢；加水，二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮除去溶劑，柱層析純化得化合物I；

作為本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案，含肟醚雜環(huán)甲酰胺類衍生物的合成步驟如下：

取11.69毫摩爾取代芐溴于反應(yīng)瓶中，加入11.69毫摩爾N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和25毫升N，N-二甲基甲酰胺，攪拌下加入11.69毫摩爾NaOH，80攝氏度反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)完畢；反應(yīng)液冷卻后，加入20毫升水，攪拌10分鐘，過濾；固體用CH₂Cl₂∶H₂O＝1∶1的溶液溶解，用CH₂Cl₂萃取3次，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得白色固體2-(取代芐氧基)異吲哚啉-1，3-二酮；

取7.11毫摩爾2-(取代芐氧基)異吲哚啉-1，3-二酮于反應(yīng)瓶中，加入15毫升無水乙醇，攪拌下加入10.66毫摩爾80％水合肼，回流反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)完畢；過濾，減壓濃縮得淡黃色油狀液體O-取代芐基羥胺；

取1.96毫摩爾取代O-芐基羥胺于反應(yīng)瓶中，加入1.96毫摩爾取代2-氨基苯乙酮和15毫升無水乙醇，加2-3滴濃鹽酸，回流反應(yīng)；TLC檢測反應(yīng)完畢；減壓蒸餾除去乙醇，加CH₂Cl₂，水萃取，合并有機相；飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，柱色譜分離得淡黃色油狀液體(E)-1-(2-氨基苯基)乙基-1-酮-O-取代芐基肟；

取0.51毫摩爾2-二氟甲基煙酸于反應(yīng)瓶中，加入1.52毫摩爾草酰氯和10毫升CH₂Cl₂，2滴N，N-二甲基甲酰胺，常溫反應(yīng)2h，除去草酰氯和CH₂Cl₂備用；取0.51毫摩爾(E)-1-(2-氨基苯基)乙基-1-酮-O-取代芐基肟于反應(yīng)瓶中，加入10毫升CH₂Cl₂和1.52毫摩爾三乙胺，將備用的酰氯溶于CH₂Cl₂，冰浴條件下，緩慢滴加到反應(yīng)液中，常溫反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)完畢；加水、CH₂Cl₂萃取3次、合并有機相、飽和食鹽水洗滌、硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮得淡黃色固體(Z)-N-(2-(1-((取代芐氧基)亞氨基)乙基)苯基)-2-(二氟甲基)煙酰胺；

其中，A選自：2-氯吡啶基、2-二氟甲基吡啶基、3，4-二氯異噻唑基、2-二氟甲基-4-甲基吡唑基；R¹選自：氫、4-氟；R²選自：氫，甲基；R³選自：氫、4-氟、4-甲基、4-三氟甲基、2-氯-4-氟。