[發明專利]NLRP3抑制劑在制備抗DLBCL藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011196043.3
• 申請日: 2020-10-30
• 公開（公告）號: CN112190711A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 紀春巖;盧菲;馬道新;趙亞楠
• 申請（專利權）人: 山東大學齊魯醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P35/00;G01N33/574;G01N33/68
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 李箏

本發明具體涉及NLRP3抑制劑在制備抗DLBCL藥物中的應用，彌漫性大B細胞淋巴瘤臨床治療仍然存在一部分患者治療效果不理想、預后情況較差，并且復發和難治病例無法通過常規療法緩解。本發明通過分析DLBCL患者與健康人群外周血T細胞表型，證實了DLBCL患者體內免疫抑制性細胞水平升高，T細胞抗腫瘤免疫功能受損。本發明研究還證實了，PD?1和TIM?3表達與DLBCL不良的預后相關，并且，DLBCL患者體內存在NLRP3炎癥小體活化，其效應細胞因子與PD?L1表達呈正相關，通過阻斷NLRP3炎癥小體能顯著下調共抑制配體PD?L1的表達，降低淋巴瘤小鼠免疫抑制性細胞群體的水平。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及NLRP3抑制劑在制備彌漫大B細胞淋巴瘤藥物中的應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)占所有非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的30-35％。盡管利妥昔單抗為基礎的化療作為一線治療顯著提高了療效，但仍有三分之一的患者復發或難治，臨床預后很差。90％的復發或難治病例不能通過常規挽救免疫化療和自體干細胞移植得到緩解，因此，迫切需要進一步闡明DLBCL發病機制，評估高危因素，尋找新的治療靶點。

惡性腫瘤可通過多種方式抑制機體的抗腫瘤免疫應答，逃逸宿主的免疫監視。免疫檢查點是表達于免疫細胞和腫瘤細胞的調節免疫穩態的分子，可通過抑制T細胞和NK細胞等抗腫瘤免疫細胞的功能實現腫瘤的免疫逃逸。在多種實體瘤中存在免疫檢查點分子程序性細胞死亡配體1(PD-L1)上調，并與活化T細胞上表達的程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)相互作用以傳遞抑制性信號，從而抑制T細胞增殖和細胞因子產生。此外，腫瘤中存在多種免疫負調性細胞群體，包括髓系來源的抑制細胞(MDSCs)、腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)和調節性T細胞(Tregs)等，它們會削弱機體的抗腫瘤免疫應答，從而促進腫瘤的進展、復發和轉移。在DLBCL中，除了典型遺傳學事件的發生，同樣存在免疫逃逸。本研究發現DLBCL外周血中存在MDSCs和Tregs擴增，T細胞表達PD-1和TIM-3顯著升高，DLBCL腫瘤組織PD-L1的表達明顯上調，同時證實了PD-1和TIM-3的表達與多種預后不良因素相關，突出了免疫抑制在DLBCL發病中的作用。然而，免疫抑制在DLBCL中存在的確切機制尚不明確，對于DLBCL中潛在免疫抑制機制的認識有助于識別腫瘤微環境中的生物標志物，逆轉免疫抑制狀態，并改善免疫治療反應。

炎癥在腫瘤發生中起著關鍵作用，炎性微環境是腫瘤的重要組成部分。炎癥小體是導致炎性細胞因子釋放進而產生炎癥級聯反應的重要因素。NLRP3是研究最廣泛的炎癥小體，外來病原體入侵或者體內細胞的損傷和死亡，可招募、組裝并激活NLRP3炎癥小體，活化Caspase-1，切割IL-1β和IL-18前體，產生有活性的IL-1β和IL-18。一方面，NLRP3炎癥小體在機體限制病原體侵襲和清除內源性損傷方面發揮重要作用；另一方面，其活化產生的成分累積效應可形成適合腫瘤生長的環境，從而促進腫瘤的生長與轉移。發明人前期研究發現，NLRP3炎癥小體在淋巴瘤細胞株中被活化，表明其作為治療靶標的潛力。然而，炎癥小體在調節腫瘤微環境、腫瘤發生和腫瘤免疫中的機制尚不清楚。近期研究表明，NLRP3炎性小體及其效應細胞因子IL-1β和IL-18參與腫瘤的免疫逃逸。IL-1β和IL-18可通過募集和激活MDSCs或誘導免疫檢查點表達等抑制機體的抗腫瘤免疫應答。因此，免疫抑制可能是NLRP3炎癥小體誘導腫瘤發生的機制之一。目前，DLBCL中是否存在NLRP3的活化及其與腫瘤免疫抑制的關系尚未見報道。

發明內容

基于上述背景技術記載的內容，本發明目的在于明確NLRP3炎癥小體介導的免疫抑制在彌漫大B細胞淋巴瘤中的作用機制，為進一步提高彌漫大B細胞淋巴瘤治療提供新的治療思路和藥物。