[發明專利]一種負載過氧化鈣的金屬有機框架藥物組合物的制備方法及其應用

在審

• 申請號: 202011195208.5
• 申請日: 2020-10-31
• 公開（公告）號: CN112294751A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 馮倩華;王澤穎;楊帥琪;袁孝敏;郝雨桐;王寧;張雪莉;張振中
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/337;A61K31/704;A61K47/52;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務所(普通合伙) 41113
• 代理人: 聶孟民

1.一種負載過氧化鈣的金屬有機框架藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的金屬有機框架為鈰基合成的有機框架，高溫煅燒下碳化成粒徑80-180nm、孔徑6-8nm的鈰基金屬有機框架，然后將小分子化療藥物通過化學鍵連接到CaO₂表面，最后將載藥的CaO₂小顆粒通過物理吸附附著于鈰基金屬有機框架的孔內，得粒徑為100-200nm負載過氧化鈣的金屬有機框架藥物組合物，載藥重量為20%～60%，具體步驟如下：

（1）、將450-470mg的硝酸鈰銨溶于2-4mL的超純水中成硝酸鈰銨水溶液，同時將130-150mg的對苯二甲酸溶于2-4mL的N,N-二甲基甲酰胺中，將對苯二甲酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液與硝酸鈰銨水溶液混合密封，于95-115℃油浴下攪拌20-40min，然后在8000-12000rpm離心10min，取沉淀，將沉淀用N,N-二甲基甲酰胺洗3次，每次用量為沉淀重量體積的2-3倍，再用丙酮洗3次，每次用量為沉淀重量體積的2-3倍，重量體積是指液體以mL計，固體以g計，真空干燥后研磨成過100-120目篩的白色粉末，得鈰基金屬有機框架（CeMOF）；將所制得的鈰基金屬有機框架（CeMOF）在馬弗爐中進行煅燒，以5-10℃/min升溫至350-400℃，煅燒3-5h，冷卻至20℃以下，得煅燒后碳化的鈰基金屬有機框架（CeMOF）；

（2）、將0.4-0.6mg的氯化鈣顆粒溶于4-6mL的超純水中，2000-2400rpm攪拌使其溶解完全，室溫攪拌下加入2-3mL的0.5-1.5M的氨水，隨后加入30-50mL的聚乙二醇200（PEG200），繼續攪拌使其完全混合成均勻溶液，再加入質量濃度30%的過氧化氫2-3mL，繼續攪拌5-7h，然后用氫氧化鈉溶液逐漸調pH至11.5，8000-12000rpm離心10min，棄去上清，得白色沉淀，白色沉淀用無水乙醇洗滌3次，每次用量為白色沉淀重量體積的2-3倍，真空干燥，得二氧化鈣；

（3）、將1-3mg的二氧化鈣與1mg的小分子化療藥物分散于3-5mL乙醇和水的等體積比的混合溶液中，室溫下2000-2400rpm避光攪拌48h，再8000-12000rpm離心10min，棄去上清液，得沉淀，沉淀用等體積比的乙醇-水的混合溶液洗三次，每次用量為白色沉淀重量體積的2-3倍，得負載小分子藥物的過氧化鈣；

所述的小分子化療藥物為L-精氨酸、阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、羥基喜樹堿或米托蒽醌；

（4）、將5-10mg步驟（2）中所制得的煅燒后碳化的鈰基金屬有機框架（CeMOF）溶于5-10mL的溶劑中，利用超聲分散均勻，另取步驟（3）中制得的負載小分子藥物的過氧化鈣3-5mg溶于3-5mL的溶劑中；將這兩者溶液一起加入到圓底燒瓶中，避光室溫2000-2400rpm攪拌反應20-40min，再8000-12000rpm離心10min，棄去上清液，得沉淀，沉淀用pH7.2-7.4的PBS洗滌3次，每次用量為沉淀重量體積的2-3倍，真空干燥，研磨成過100-120目篩的粉末，得負載過氧化鈣的金屬有機框架藥物組合物；

所述的溶劑為等體積比的乙醇與水混合液、pH為7.2-7.4的PBS或MES的一種。