[發明專利]一種左氧氟沙星的標記新方法

在審

• 申請號: 202011194801.8
• 申請日: 2020-10-30
• 公開（公告）號: CN112279865A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 折冬梅;全海源;寧君;梅向東
• 申請（專利權）人: 中國農業科學院植物保護研究所
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;C07B59/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種左氧氟沙星的合成方法，該方法以甲醛和甲酸對N?去甲基左氧氟沙星甲基化得到左氧氟沙星，該方法具有高產率，高純度特點，適合左氧氟沙星及其同位素標記。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，涉及一種左氧氟沙星的合成方法。

背景技術

左氧氟沙星(Levofloxacin)，是氧氟沙星的左旋光學異構體，化學名稱：S-(-)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶[1,2,3-DE]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸半水合物，是一種氟唆諾酮類，廣譜抗菌藥物，具有抗菌譜廣、毒性低的特點，對革蘭式陽性菌、革蘭式陰性菌及部分厭氧菌具有廣譜抗菌作用，在臨床上廣泛應用于呼吸道感染、尿道感染、婦科感染、肝道感染、眼科感染、腸道感染的治療。

穩定同位素標記內標試劑在食品安全檢測、新藥篩選和復雜基質中相關代謝物的定量分析中越來越受到關注。另外，今年來國內對仿制藥物的一致性評價也增加了對同位素標記物的需求。左氧氟沙星的同位素標記主要在甲基哌嗪基團，但在哌嗪環上的標記成本太高，因此，對N-甲基的標記成為左氧氟沙星標記物的適宜之選。

當前左氧氟沙星的合成方法基本都是通過左氧氟羧酸和N-甲基哌嗪反應得到，該方法并不適用對左氧氟沙星進行同位素標記，使用該方法需要制備標記的N-甲基哌嗪，而在甲基化過程中易產生二甲基化物，不易分離，且在左氧氟羧酸和N-甲基哌嗪反應中，N-甲基哌嗪的用量往往是左氧氟羧酸的3倍以上計量，過量的N-甲基哌嗪不易回收，因此該方法不適宜左氧氟沙星的N-甲基的同位素標記。2012年王九等通過左氧氟羧酸乙酯與哌嗪反應得到N-去甲基左氧氟沙星乙酯，再使用硫酸二甲酯進行甲基化得到左氧氟沙星乙酯，隨后在氫氧化鈉溶液中水解得到左氧氟沙星。但該方法中硫酸二甲酯利用率較低，回收困難。

Berridge于2001年報道了左氧氟沙星的¹¹C-N-甲基的標記，通過11C-碘甲烷對N-去甲基左氧氟沙星甲基化得到¹¹C-左氧氟沙星；但該方法的碘甲烷需過量使用，回收困難，且反應易產生甲酯，另外，碘甲烷沸點較低，運輸過程可能存在泄漏和爆炸風險。

當前并沒有適合左氟沙星(2)的N-甲基的標記方法，本發明設計一種新的合成路線，以甲酸和甲醛還原甲基化法對N-去甲基左氧氟沙星(1)甲基化得到左氧氟沙星，合成路線如下所示。該方法可獲得高純度的產物和良好的產率。

發明內容

本發明的目的為一種左氧氟沙星的合成方法。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

通過甲酸和甲醛對去甲基左氧氟沙星(1)進行甲基化得到目標產物左氧氟沙星，一種左氧氟沙星的合成方法，該方法具體包括以下步驟：

(1)在甲酸和甲醛混合液中加入化合物1，攪拌反應，反應完全后得到混合物。

(2)回收步驟(1)得到的混合物中過量的甲酸和甲醛，殘余固體用堿性溶液中和，冷卻至室溫，氯仿萃取，回收有機相的氯仿溶劑，殘余固體用乙醇重結晶得到目標產物左氧氟沙星。

進一步，所述步驟(1)中所述甲酸選自天然豐度甲酸、1-D-甲酸。

進一步，所述步驟(1)中所述甲醛選自天然豐度甲醛、¹³C-甲醛、D₂-甲醛、¹³C-D₂-甲醛。

進一步，所述步驟(1)中所述的去甲基左氧氟沙星、甲酸、甲醛的摩爾比為1:2～100:1～10。

進一步，所述步驟(1)中所述的反應溫度為40-150℃。

進一步，所述步驟(1)中所述的反應時間為0.5-50h。