[發(fā)明專利]一種抑制DNA毒性化療藥物毒副作用的新方法及應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202011191125.9
• 申請日: 2020-10-30
• 公開（公告）號: CN112451532A
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬文建;周颯;晉利君;張宇潔;李心雨;馬寧;穆家康;丁春陽;張騰月
• 申請（專利權(quán)）人: 天津科技大學(xué)
• 主分類號: A61K31/7012
• 分類號: A61K31/7012;A61P39/02;C12Q1/02
• 代理公司: 天津盛理知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12209
• 代理人: 韓曉梅

本發(fā)明涉及一種在病人接受化療藥物治療后，通過補充(注射或服用)5?磷酸核糖(R5P)，降低活性氧(ROS)導(dǎo)致的化療藥物毒副作用的新方法。本發(fā)明優(yōu)勢在于使用補骨脂素等化療藥物誘導(dǎo)DNA損傷后，ROS水平持續(xù)升高，如果在細胞培養(yǎng)時添加R5P，ROS產(chǎn)生被顯著抑制，基本不影響甚至?xí)纳艱NA修復(fù)進程。同時，細胞體積不再增大(線粒體數(shù)目減少)。DNA損傷誘導(dǎo)的ROS是通過PPP等代謝通路進行物質(zhì)和能量代謝的副產(chǎn)物，PPP代謝通路的激活是為了滿足對特定DNA損傷進行修復(fù)的需求。盡管本專利闡述主要以補骨脂素為模型進行，但基于R5P的藥物聯(lián)用可普遍應(yīng)用于減輕順鉑等一大類DNA損傷型化療藥物產(chǎn)生的毒副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是一種在病人接受化療藥物治療后，通過補充(注射或服用)5-磷酸核糖(R5P)，降低活性氧(ROS)導(dǎo)致的化療藥物毒副作用的新方法。

背景技術(shù)

化學(xué)療法是目前腫瘤治療中的主要治療手段之一。化療給藥(口服或靜脈注射)后，可抑制細胞分裂或誘導(dǎo)細胞死亡，特別是對快速增殖的細胞殺傷作用大，因此可有效清除癌細胞。然而因為其對快速增殖的正常細胞同樣具有殺傷力，臨床使用的抗腫瘤化學(xué)治療藥物均有不同程度的毒副作用，在殺死腫瘤細胞的同時，常常對正常組織細胞造成損害，導(dǎo)致化療后眾多不良反應(yīng)的出現(xiàn)。常用抗腫瘤藥物有順鉑、奧沙利鉑、阿霉素、補骨脂素、甲基磺酸甲酯等。這類藥物可誘導(dǎo)DNA鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)以及DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的破壞，是細胞毒性產(chǎn)生的主要原因。上述化療藥物，常被用于卵巢癌、頭頸癌、肺癌等癌癥的臨床治療中。化療帶來的毒性反應(yīng)使患者在治療過程中痛苦不堪，可導(dǎo)致局部組織壞死、栓塞性靜脈炎等局部毒性反應(yīng)，以及神經(jīng)系統(tǒng)毒性，肝功能損壞，腎功能障礙等全身性毒性反應(yīng)。此外，還會出現(xiàn)過敏反應(yīng)，免疫力下降，胃腸道疾病，脫發(fā)、嘔吐、牙齒松動和聽力喪失等。因此，探索可以降低化療藥物毒副作用的方法具有重要的臨床醫(yī)學(xué)價值。

相關(guān)研究表明，化療藥物會引起基質(zhì)細胞的線粒體膜電位的改變，促進ROS釋放，增加細胞的氧化性損傷。過量ROS引起的長時間的氧化應(yīng)激可能會導(dǎo)致過度免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)細胞衰老，導(dǎo)致正常組織惡性轉(zhuǎn)化以及細胞凋亡。據(jù)信，活性氧損傷及氧化應(yīng)激可能是化療藥物產(chǎn)生毒副作用的重要介導(dǎo)因素。

大量化療藥物如順鉑、阿霉素、補骨脂素等可導(dǎo)致復(fù)雜DNA損傷，這些損傷通常需要各種修復(fù)途徑的協(xié)調(diào)才能修復(fù)，如核苷酸切除修復(fù)(Nucleotide excision repair，NER)、跨損傷DNA合成(Translation synthesis，TLS)和同源重組(Homologousrecombination，HR)等。其中，誘導(dǎo)DNA鏈間交聯(lián)(Interstrand Crosslinks，簡稱ICL)的藥物是最早也是使用最廣泛的化療藥物之一。ICL是一種致命的DNA損傷，因為它可以抑制DNA雙鏈的分離，因而會阻止轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。補骨脂素是一種傳統(tǒng)中藥，在長波紫外線(UVA)照射下可與DNA的兩條鏈共價結(jié)合形成ICL，臨床上被用于治療牛皮癬、銀屑病等皮膚病，稱為PUVA。鏈間交聯(lián)阻礙DNA聚合酶沿DNA鏈的連續(xù)性移動，從而抑制了細胞DNA合成和細胞分裂。通常當(dāng)DNA損傷量在一定程度之下時，正常組織細胞能夠修復(fù)這類DNA損傷。而癌細胞因為存在DNA修復(fù)缺陷，對這類損傷則極為敏感。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)PUVA或類似的化療藥物順鉑和阿霉素，誘導(dǎo)DNA交聯(lián)損傷后，在細胞嘗試修復(fù)DNA的過程中，伴隨細胞內(nèi)源性ROS的產(chǎn)生。這種內(nèi)源性ROS的產(chǎn)生可以持續(xù)數(shù)月，非因藥物直接誘導(dǎo)，而是因為DNA損傷難以修復(fù)時，導(dǎo)致的較長期效應(yīng)。ROS的來源與磷酸戊糖途徑(Pentose phosphate pathway，簡稱PPP)的激活和NADPH氧化酶的活化有關(guān)。PPP是為核苷酸生物合成提供前體的主要代謝途徑，由葡萄糖經(jīng)過一系列代謝反應(yīng)合成5-磷酸核糖(R5P)這一前體物質(zhì)。在DNA修復(fù)過程中，由于DNA合成對能量和dNTP的大量需求，PPP被激活，導(dǎo)致NADPH/NADP+失衡，進而活化NADPH氧化酶，使內(nèi)源性ROS水平持續(xù)升高。因此，ROS是PPP等代謝通路進行物質(zhì)和能量代謝的副產(chǎn)物，該通路產(chǎn)生的物質(zhì)和能量是為了滿足對特定DNA損傷進行修復(fù)的需求。