[發(fā)明專利]植物化合物在制備預(yù)防和治療阿爾茨海默癥藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011188527.3
• 申請日: 2020-10-30
• 公開（公告）號: CN112190578A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏冬青;阿里夫·馬里克;阿南·納茲;蘇萊曼·瓦卡;塔希爾·穆罕默德
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué);巴基斯坦拉合爾大學(xué);海門智醫(yī)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/353
• 分類號: A61K31/353;A61K31/56;A61K31/352;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及植物化合物在制備預(yù)防和治療阿爾茨海默癥藥物中的應(yīng)用，在本發(fā)明中，選擇了三種具有最高結(jié)合親和力的植物化合物表沒食子兒茶素?3?沒食子酸酯，白蛋白素和黑色素來對由大鼠秋水仙堿的集中給藥誘導(dǎo)的阿爾茨海默氏病進(jìn)行研究，通過計(jì)算機(jī)仿真模擬分子對接，獲取了植物化合物對接四種蛋白AChE，AKT?1，BACE?1和COX?2的核心結(jié)構(gòu)部分，證明了與AD有關(guān)的這四種蛋白均可用作潛在靶標(biāo)。表沒食子兒茶素?3?沒食子酸酯，白蛋白素和黑色素不僅具有潛在的抗炎，抗氧化和抗膽堿酯酶特性，而且還可以抑制ROS升高，保護(hù)大腦免受tau過度磷酸化，Aβ斑塊沉積，可以用作預(yù)防和治療AD的潛在藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及植物化合物在制備預(yù)防和治療阿爾茨海默癥藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿爾茨海默癥(Alzheimer's Disease，AD)是一種不可逆的，異質(zhì)性和進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是認(rèn)知障礙和行為障礙。其病理癥狀表現(xiàn)為細(xì)胞外出現(xiàn)淀粉樣斑塊，神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)的細(xì)胞內(nèi)積累，突觸的喪失，神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激(OS)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，阿爾茨海默癥已知影響全球約3500萬人，預(yù)測顯示，到2050年，AD的發(fā)病率預(yù)計(jì)每年將影響上百萬人，患病人數(shù)將達(dá)到1100萬至1600萬人。近年來的研究表明，AD患者腦部神經(jīng)細(xì)胞外存在大量淀粉樣蛋白斑沉積及胞內(nèi)神經(jīng)纖維高度纏結(jié)，其中，淀粉樣蛋白斑的主要成分是β-淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)，而高度纏結(jié)的神經(jīng)纖維的主要成分則是過度磷酸化的tau蛋白(一種微管相關(guān)蛋白)。Aβ是β-淀粉樣前體蛋白(β-amyloidprecursor protein,APP)先后經(jīng)β、γ-分泌酶剪切的產(chǎn)物，β-淀粉樣前體蛋白是一種重要的膜蛋白，包含單個(gè)域，一個(gè)較長的胞外N端和一個(gè)較小的胞質(zhì)C端。處于上游的β-分泌酶(βamyloid cleaving enzyme 1，BACE-1)是治療AD的關(guān)鍵靶點(diǎn)，因此抑制BACE-1是防治AD的重要途徑。另一方面，蛋白磷酸激酶與蛋白磷酸酯酶的調(diào)節(jié)失衡，直接導(dǎo)致了阿爾茨海默病樣tau蛋白的過度磷酸化，tau蛋白過度磷酸化和tau蛋白異常聚集所形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)促使活性氧(ROS)產(chǎn)生，造成神經(jīng)元損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡，影響學(xué)習(xí)和記憶缺失，因此，抑制Tau蛋白的過度磷酸化和修復(fù)受損神經(jīng)元成為有希望治療AD的方法。

AD分為兩種類型，與年齡相關(guān)的散發(fā)性AD，以及由于基因突變而引起的家族性早發(fā)性AD(FAD)。APP和Aβ-42在散發(fā)性AD中積累的主要原因不清楚，但與氧化應(yīng)激有關(guān)。氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物升高會在大腦中產(chǎn)生壓力，AD中已顯示出許多氧化應(yīng)激的血液生物標(biāo)志物，涉及蛋白質(zhì)羰基化合物和3-硝基酪氨酸，8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)，8-羥基鳥苷(8-OHG)，丙二醛(MDA)，4-羥基壬烯醛(4-HNE)和F2-異前列腺素(F2-IsoPs)。Aβ和OS彼此相關(guān)，因?yàn)锳β在體內(nèi)和體外均可增加OS，而OS也可提高Aβ的形成。此外，OS增強(qiáng)了體內(nèi)分泌酶的活性和BACE-1的表達(dá)。如所述的Aβ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在癡呆癥發(fā)病機(jī)理中的作用，考慮到以抗氧化劑療法為代表的一種預(yù)防方法，該方法通過引入內(nèi)源性抗氧化劑阻止了ROS升高的破壞作用。新的AD替代療法亟需解決，據(jù)資料顯示，天然化合物對神經(jīng)元細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用。

植物化合物表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(Epigallocatechin-3-gallate，EGCG)，白蛋白素(Albeginin)和黑色素(Melanoxetin)是否存在潛在功效，為制備預(yù)防和治療阿爾茨海默癥藥物提供可能性，還未有相關(guān)資料報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供植物化合物在制備預(yù)防和治療阿爾茨海默癥藥物中的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：

植物化合物在制備預(yù)防和治療阿爾茨海默癥藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步的，植物化合物為酚類植物化合物。