[發明專利]含有NK細胞的藥物組合物及其治療癌癥的用途

在審

• 申請號: 202011187611.3
• 申請日: 2020-10-29
• 公開（公告）號: CN112300281A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 劉歡;朱小明
• 申請（專利權）人: 北京廣未生物科技有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/395;A61K35/17;A61P35/00
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本發明提供了一種含有NK細胞的藥物組合物及其治療癌癥的用途，其中組合物包含優化得到的NK細胞以及新制備的靶向CD38的抗體。所述NK細胞的制備方法通過磁珠篩選以及特異性的誘導優化獲得了高活性、高純度的NK細胞，所述靶向CD38的單抗也具有較好的結合特性以及特異性。該組合物能夠有效的抑制多發性骨髓瘤移植瘤的生成，具有極佳的應用價值。

技術領域

本發明涉及生物制藥領域，更具體的涉及一種含有NK細胞的藥物組合物及其治療癌癥的用途。

背景技術

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是B淋巴細胞來源的血液系統惡性增殖性疾病，以骨髓中單克隆漿細胞異常增殖為特征，臨床上主要表現為貧血、高鈣血癥、腎功能不全、骨破壞等。近年來隨著蛋白酶體抑制劑(PIs)、免疫調節劑(IMiDs)等藥物的廣泛應用，MM患者的預后得到了明顯改善，但復發在所難免。據統計，難治/復發MM(RRMM)患者的中位總生存(OS)僅15個月。

近十年來，MM的免疫治療已取得突破性的進展。應用異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)和供者淋巴細胞輸注(donor lymphocyte infusion，DLI)治療，可使得一部分MM患者受益，其原因是供者淋巴細胞的移植物抗腫瘤(graft versus tumor，GVT)效應。然而，供者淋巴細胞不具有骨髓瘤的特異性免疫活性，介導的是非特異性的免疫反應，移植物抗宿主病(graft versushost disease，GVHD)的存在增加了患者接受移植后的死亡率，限制了allo-HSCT和DLI在臨床上的廣泛應用。因而，目前正在積極地尋求更有效的免疫療法，以誘導更特異、更穩定和更有效的抗骨髓瘤免疫反應應答，同時降低治療相關的風險。隨著分子生物學和腫瘤免疫學的迅速發展和交叉滲透，催生了一系列極具應用前景的MM治療方法，如單克隆抗體(monoclonal antibodies，mAbs)、免疫檢查點抑制劑(immune checkpointinhibitors)、樹突狀細胞疫苗(dendritic cell vaccines)及嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigenreceptor T cells，CAR-T)等免疫療法在治療MM中取得了令人可喜的成效。

單克隆抗體通過與MM細胞表面相應靶抗原結合，誘發抗體依賴細胞介導的細胞毒性(ADCC)、抗體依賴的細胞吞噬作用(ADCP)、補體依賴的細胞毒性(CDC)等，最終達到殺傷腫瘤細胞的目的。目前為止，已報道的免疫治療的靶抗原有：B細胞成熟抗原(BCMA)，CD19，CD38，CD56，CD138，SLAMF7，IL-6受體，VEGF受體，免疫球蛋白，整合素β以及G蛋白偶聯受體家族成員5D(GPRC5D)等。比如埃羅妥珠單抗是SLAMF7的特異性人源化抗體，它通過直接激活NK細胞和觸發ADCC兩條途徑誘發骨髓瘤細胞死亡。isatuximab(Isa)是由賽諾菲公司開發的IgG1單克隆抗體，可與造血細胞和腫瘤細胞[包括多發性骨髓瘤(MM)細胞]表面表達的CD38結合，通過多種生物學機制發揮抗腫瘤作用，如抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用和補體依賴的細胞毒作用等。2020年3月2日，美國食品和藥物管理局(FDA)批準Isa聯合泊馬度胺和地塞米松(Isa-Pom-Dex)用于治療既往至少接受過2種藥物(包括來那度胺和1種蛋白酶體抑制劑)治療的MM成人患者。最新研究表明，接受Isa-Pom-Dex治療的MM患者中位無進展生存期為11.5個月，客觀緩解率為60.4％(93/154)，常見不良反應有中性粒細胞減少、血小板減少和貧血等。單克隆抗體治療為MM患者帶來了新的希望，但是單一的抗體治療仍然存在著療效不穩定、耐藥等多種問題，因此，探討單克隆抗體與其他免疫治療及靶向治療策略的有效聯合，最大程度地提高治療有效率，降低毒副作用，延緩和逆轉耐藥的發生是研究的中藥方向。