[發(fā)明專利]一種識別癌癥驅(qū)動通路的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011185104.6
• 申請日: 2020-10-30
• 公開（公告）號: CN112270952B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱凱;吳璟莉;李高仕
• 申請（專利權(quán)）人: 廣西師范大學(xué)
• 主分類號: G16B20/10
• 分類號: G16B20/10;G16B20/50
• 代理公司: 桂林市華杰專利商標(biāo)事務(wù)所有限責(zé)任公司 45112
• 代理人: 楊雪梅

1.一種識別癌癥驅(qū)動通路的方法，其特征在于，包括如下步驟：

1)構(gòu)造加權(quán)的非二進(jìn)制突變矩陣：

現(xiàn)有某個癌癥的體細(xì)胞突變矩陣拷貝數(shù)變異矩陣和基因表達(dá)矩陣在體細(xì)胞突變矩陣拷貝數(shù)變異矩陣和基因表達(dá)矩陣三個矩陣中行表示該癌癥的相同樣本集p，列分別表示基因集G_S、G_C和G_E，在矩陣中，s_ij∈{0,1}(i＝1,2,…,|p|,j＝1,2,…,|G_S|)，i樣本中j基因突變，s_ij值為1，反之值為0；矩陣中每個元素c_ij∈{-2,-1,0,1,2}(i＝1,2,…,|p|,j＝1,2,…,|G_C|)，表示i樣本中j基因拷貝數(shù)變異值；在矩陣中e_ij∈R(i＝1,2,…,|p|,j＝1,2,…,|G_E|)，表示i樣本中j基因表達(dá)量；令矩陣中的基因集為G_A＝G_S∪G_C，樣本集為p，令a_ij∈{0,1}(i＝1,2,…,|p|,j＝1,2,…,|G_A|)，其中為突變矩陣，當(dāng)s_ij取值為1或i樣本中j基因處于統(tǒng)計顯著變異區(qū)域時，a_ij值為1，反之值為0，為了進(jìn)一步整合突變矩陣和表達(dá)矩陣在突變矩陣和表達(dá)矩陣中取基因集G＝G_A∩G_E，重新得到兩個矩陣A_|p|×|G|和E_|p|×|G|，對于基因表達(dá)數(shù)據(jù)，存在正常樣本表達(dá)矩陣N_|n|×|G|，n表示正常樣本，在矩陣N_|n|×|G|中，n_ij∈R(i＝1,2,…,|p|,j＝1,2,…,|G|)，表示i樣本中j基因表達(dá)量，令差異倍數(shù)矩陣D_|p|×|G|，d_ij∈R(i＝1,2,…,|p|,j＝1,2,…,|G|)，表示i樣本中j基因表達(dá)量相比j基因在正常樣本中表達(dá)量的差異倍數(shù)用表示，其中則d_ij值為否則d_ij值為0，處理好差異倍數(shù)矩陣D_|p|×|G|，進(jìn)一步對突變矩陣A_|p|×|G|進(jìn)行加權(quán)處理，整合成加權(quán)突變矩陣，對于A_|p|×|G|，如果a_ij＝1，并且d_ij≥λ₁，則a_ij＝1.5，如果a_ij＝0，并且d_ij≥λ₂，則a_ij＝(2·l)^-1·d_ij，其中λ₁和λ₂是截取差異倍數(shù)的閾值，l是j基因?qū)?yīng)所有樣本中差異倍數(shù)的最大值，針對突變基因，λ₁取較低值，使a_ij∈{1,1.5}，以提高該突變基因的突變可信值；針對不突變基因，λ₂取較高值，使a_ij∈[0,0.5]，以提高該不突變基因的突變可信值，使其可能成為潛在基因，經(jīng)過加權(quán)重新得到加權(quán)突變矩陣A_|p|×|G|，a_ij∈[0,1.5](i＝1,2,…,|p|,j＝1,2,…,|G|)；

2)設(shè)定識別模型：

針對加權(quán)突變矩陣A_|p|×|G|，基于高覆蓋和高互斥兩個特性，重新構(gòu)建新的整合模型，假設(shè)M_|p|×k為矩陣A_|p|×|G|的任一子矩陣，令Γ(m)＝{m_i|m_i＝max{a_im|m∈M},i＝1,2,…,|p|}記錄矩陣M_|p|×k每行中最大權(quán)值，令矩陣M_|p|×k的覆蓋度對于矩陣M_|p|×k中一行的互斥度，考慮這一行的離散程度，用變異系數(shù)計算每行的互斥度，每行互斥度之和為整個M_|p|×k的互斥度，具體表示如公式(1)所示：

其中當(dāng)趨近于0值時，對于變異系數(shù)值影響很大，所以如果M_|p|×k中一行的最大權(quán)值m_i≤0.5，則令該行的互斥度為放縮該行互斥度，避免該行互斥度過高對通路識別造成影響，根據(jù)和公式(1)，對整合數(shù)據(jù)后的最大權(quán)重子矩陣問題重新定義模型：給定突變加權(quán)矩陣A_|p|×|G|和正整數(shù)k(k＜|G|)，在矩陣A_|p|×|G|中確定矩陣M_|p|×k，使函數(shù)值W(M)最大，如公式(2)所示：

W(M)＝α(M)+ω(M) (2)，

其中α(M)表示矩陣M_|p|×k的覆蓋度，α(M)由矩陣M_|p|×k中每行最大突變權(quán)值相加所得，α(M)越大表示覆蓋樣本越多，并且突變可信值也越大；ω(M)表示矩陣M_|p|×k的互斥度，ω(M)由M中每行變異系數(shù)值相加所得，變異系數(shù)越大，則離散程度越高，其互斥度就越大；

3)設(shè)定適應(yīng)度函數(shù)：

每個染色體對應(yīng)一個問題解，因此需要對該解進(jìn)行評估，給定染色體X_i(i＝1,2,…P)，P為種群大小，適應(yīng)度函數(shù)Fitness(X_i)的定義如公式(3)所示：

其中，表示染色體X_i對應(yīng)的子矩陣；

4)設(shè)定交叉算子：

按照染色體適應(yīng)度從大到小，給染色體X_i一個排名R_i，則每個染色體被選中的概率如公式(4)所示：

為了保證染色體的可行性，采用輪盤賭隨機(jī)從父種群選取兩條染色體，重復(fù)基因分別給子代的兩條染色體，剩余基因放在一個集合，采用均勻交叉的方式，對于剩余基因的集合中連續(xù)的每對基因，隨機(jī)生成一個二值數(shù)據(jù)，如果該二值數(shù)據(jù)為1，則這對基因的第一個基因放入第一條子染色體，第二個基因放入第二條子染色體，反之，第一個基因放入第二條子染色體，第二個基因放入第一條子染色體，經(jīng)過一次交叉，生成兩個子染色體；

5)設(shè)定變異算子：

給定一條子染色體X＝{x₁,x₂,…,x_k}(x_i＝1,2,…,|G|)，確定候選基因集合從子染色體中隨機(jī)刪除一個基因，得到基因集X′，將H_X中基因順序打亂，遍歷前個基因，選出基因g，使適應(yīng)值Fitness(M_X′∪{g})最大，對應(yīng)于子矩陣M_X′∪{g}的基因集X′∪{g}為新子染色體，即X＝X′∪{g}；

6)設(shè)定合作策略：

采用種群間相互合作策略，在種群交叉、變異和選擇操作后，比較兩個種群適應(yīng)度最好的染色體和對方適應(yīng)度最差的染色體，如果最好適應(yīng)度高于對方最差適應(yīng)度，則將該條染色體替換對方適應(yīng)度最差的染色體；

7)設(shè)定參數(shù)：

輸入加權(quán)的非二進(jìn)制突變矩陣A_|p|×|G|和公式(2)中的模型，參數(shù)k用于限制找到的驅(qū)動通路大小，然后輸入CGA-MWS相關(guān)參數(shù)：種群規(guī)模P、變異概率P_m、最大演化代數(shù)maxstep、最優(yōu)值保持恒定的閾值maxt；

8)構(gòu)造初始種群：

染色體編碼采用十進(jìn)制編碼方式，一個解為k個基因構(gòu)成的集合，即X＝{x₁,x₂,…,x_k}(x_i＝1,2,…,|G|)，將|G|個基因順序隨機(jī)打亂，然后取前k個基因構(gòu)成初始染色體，生成兩個初始種群pop₀和pop₁，每個種群大小為P/2，計算兩個種群各自染色體的適應(yīng)值，將pop₀和pop₁中各自最優(yōu)的染色體相比較，保存最好的個體到變量best中，初始迭代次數(shù)step＝0，最優(yōu)值保持恒定的代數(shù)t＝0；

9)執(zhí)行迭代操作：

(1)若step＞maxstep或t＞maxt，轉(zhuǎn)入步驟9)的(4)，得到大小為k的驅(qū)動通路，否則轉(zhuǎn)入步驟9)的(2)；

(2)種群pop₀和pop₁各自通過基于排名的概率，采用輪盤賭隨機(jī)選兩條父代染色體，通過交叉算子進(jìn)行交叉，生成兩條子染色體，并各自放入子種群pop₀′和pop₁′中，重復(fù)P/4次，針對子種群pop₀′和pop₁′，對每條染色體隨機(jī)一個突變概率P_m′，如果P_m′＜P_m，則對該條染色體進(jìn)行變異操作，將變異操作中得到的適應(yīng)值最高的染色體替換該條染色體，將pop₀和pop₀′里所有染色體按適應(yīng)值從高到低排序，取前P/2條染色體放入下一代種群pop_step+1中，pop₁和pop₁′進(jìn)行相同操作得到下一代種群pop_step+2；

(3)對種群pop_step+1和pop_step+2進(jìn)行合作策略操作，比較兩個種群的最優(yōu)適應(yīng)值，取兩者中適應(yīng)值最高的染色體，若該染色體適應(yīng)值大于best染色體的適應(yīng)值，則更新best染色體，t＝0；否則t＝t+1，step＝step+1，返回步驟9)的(1)；

(4)將best染色體轉(zhuǎn)換為基因集，由此得到子矩陣M，并子矩陣M其輸出，輸出的子矩陣M即為大小為k的驅(qū)動通路。