[發明專利]一種Nur77磷酸化衍生肽及其在制備促進胚胎植入的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202011184381.5
• 申請日: 2020-10-29
• 公開（公告）號: CN114426573B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發明（設計）人: 顏桂軍;孫海翔;姜瑞偉;王海濱
• 申請（專利權）人: 南京鼓樓醫院
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705;A61K38/17;A61P37/06
• 代理公司: 江蘇銀創律師事務所 32242
• 代理人: 何震花

本發明公開了一種Nur77磷酸化衍生肽及其在制備促進胚胎植入的藥物中的應用，本發明公開的磷酸化衍生肽序列如SEQ ID NO.1所示，通過小鼠體外胚胎黏附試驗和延遲植入小鼠模型中的體內上皮?胚胎粘附試驗，以及分子細胞水平的相關研究，證明此Nur77磷酸化衍生肽可通過促進β3整合素介導的細胞黏附作用，增強子宮上皮?胚胎黏附作用，從而促進胚胎植入；利用此磷酸化衍生肽制備的藥物，可改善婦女不明原因的反復植入失敗(RIF)。

技術領域

本發明屬于生物醫學領域，具體涉及一種Nur77磷酸化衍生肽及其在制備促進胚胎植入的藥物中的應用。

背景技術

將胚胎成功植入母體子宮內膜是哺乳動物繁殖的關鍵步驟，成功的胚胎植入需要胚胎附著在子宮內膜上皮上，隨后侵入蛻膜化的子宮內膜。在人類中，一個月經周期的自然受孕率約為30％，而胚胎植入失敗約占妊娠損失的75％。在人類輔助生殖技術(ART)的治療中，反復植入失敗(RIF)的發生率也達到10％,因此對可促進胚胎植入，預防和治療不明原因的反復植入失敗(RIF)的有效藥物有較大需求^[1]。

在卵巢激素作用下，子宮內膜在一段時間內對胚胎具有容受性，稱為“植入窗口期”。子宮內膜接受階段伴有由整合素亞基α1，β1，α4，αv和β3組成的整合素異二聚體的表達在子宮內膜上皮細胞中增加。整合素是廣泛表達的細胞表面受體家族，介導細胞與細胞間或細胞與胞外基質的粘附，并且能夠在細胞膜上傳導雙向信號，不明原因的不育癥與αvβ3的缺乏有關^[2]。

Nur77(孤兒核受體NR4A1)又稱為神經生長因子誘導的基因B(nerve growthfactor-induced gene B，NGFI-B)，是一種細胞核孤兒受體，在多種刺激(包括生長因子)下激活靶基因。我們的前期研究已經證明^[3]，基質細胞中Nur77的缺乏會損害小鼠的子宮內膜蛻膜化，并刺激子宮內膜異位癥小鼠的基質細胞纖維化。另外，已有研究證實Nur77通過結合β3-整聯蛋白基因的富含GC的近端區域來調節β3-整聯蛋白的表達^[4]。在多種細胞類型中發現了Nur77的磷酸化，并且磷酸化調節Nur77的功能，但是尚未確定子宮內膜上皮細胞中的Nur77表達或磷酸化狀態是否對上皮-胚胎粘附有影響。

發明內容

本發明涉及一種Nur77磷酸化衍生肽及其在制備促進胚胎植入的藥物中的應用，所述磷酸化衍生肽由Nur77的第362～371位氨基酸和一段具有穿透細胞膜功能的氨基酸共同組成，其氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，其磷酸化位點位于Nur77的第366位蘇氨酸，其中，Nur77的第362～371位氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，具有穿透細胞膜功能的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示。

進一步的，所述磷酸化衍生肽可促進β3整合素介導的細胞黏附作用。

另一方面，本發明還描述了該Nur77磷酸化衍生肽在制備促進胚胎植入的藥物中的應用，所述藥物還含有藥學上可接受的輔料。

進一步的，所述藥物可有效改善不明原因的胚胎植入失敗(RIF)。

進一步的，所述藥物的劑型為注射劑，

進一步的，所述藥物可以是速釋制劑、緩釋制劑、控釋制劑的任意一種。

優選的，所述藥物的用藥方式選擇子宮腔內注射。

有益效果

在本發明中，我們公開了Nur77的磷酸化衍生肽以及利用此肽制備的促進胚胎植入的藥物，此磷酸化衍生肽可通過促進β3整合素介導的細胞黏附作用，增強子宮上皮-胚胎黏附作用，從而促進胚胎植入；在婦女不明原因的反復植入失敗(RIF)等領域有較好應用潛力。

附圖說明