[發明專利]一種米拉貝隆緩釋組合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011182927.3
• 申請日: 2020-10-29
• 公開（公告）號: CN113662922A
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 崔東冬;劉保全;代紅娟
• 申請（專利權）人: 北京萊瑞森醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/22;A61K31/426;A61P13/10;A61P13/00
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 田芳;呂少楠

本發明公開一種米拉貝隆緩釋組合物及其制備方法和應用。所述組合物包含：活性成分米拉貝隆和藥用輔料；所述藥用輔料至少含有抗氧化劑，所述抗氧化劑選自二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚和維生素E中的至少一種。在氮氣保護下制備含有米拉貝隆和膠凝劑、凝膠增強劑和抗氧化劑的共熔體混合物，將共熔體混合物用水冷粉碎機進行粉碎，形成活性成分米拉貝隆分布均勻的顆粒。制備得到的緩釋片具有優異的緩釋效果。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種米拉貝隆緩釋組合物及其制備方法和應用。

背景技術

米拉貝隆屬于芳乙醇胺類β3腎上腺素能受體激動劑，作用于膀胱逼尿平滑肌β3腎上腺素受體，使膀胱舒張，促進膀胱充盈并增加儲尿量，能有效減少排尿次數，改善膀胱活動過度引起的尿頻；米拉貝隆緩釋片的優點在于能降低食物對其吸收的影響，飯前飯后均可服用，能維持長時間穩定的有效血藥濃度，使藥物療效增高，使得一天只需一片，服用方便，病人依從性增高，因此，研究新型的米拉貝隆緩釋片及其制備方法具有重要意義。

米拉貝隆的化學名稱為：(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺，分子式：C₂₁H₂₄N₄O₂S，分子量：396.51，CAS：223673-61-8，其結構式如下所示：

近年來隨著我國進入老齡化社會，以及糖尿病與神經系統損害性疾病的增長，由此繼發的相關疾病—膀胱過度活動癥的發生率也逐年上升。有資料報道，膀胱過度活動癥(OAB)18歲以上人群總患病率為6％，50歲以上的人群發病率可達11.3％，已嚴重影響人們的生活質量。

米拉貝隆緩釋片與目前臨床主要治療藥物—抗毒蕈堿藥物(索利那新、奧昔布寧和托特羅定)的作用機理不同，是選擇性β-腎上腺素受體激動劑，其抑制膀胱過度活動癥的同時能夠避免抗毒蕈堿藥物常見的不良反應，如口干、便秘和視力模糊等，因此成為極有潛力的OAB治療新藥。

然而原研藥物通過將米拉貝隆、骨架材料、抗氧化劑和粘合劑粉碎后混合均勻，壓塊，粉碎，濕法制粒和干法制粒，加入潤滑劑，混勻，壓片得到米拉貝隆緩釋片。其工藝存在著一定的缺陷：其制備方法采用濕法制粒和干法制粒，制粒操作繁瑣；而且活性成分的含量均勻度是工藝中控制的難點。因而，提供一種活性成分含量均勻、緩釋效果優異的米拉貝隆緩釋劑、以及操作簡便、易于控制活性成分均勻度的制備方法成為亟待解決的技術問題。

發明內容

本發明提供一種米拉貝隆緩釋的組合物，包含：活性成分米拉貝隆和藥用輔料；

所述藥用輔料至少含有抗氧化劑，所述抗氧化劑選自二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚和維生素E中的至少一種，示例性為二丁基羥基甲苯。

根據本發明的實施方案，以重量份計，所述組合物含有米拉貝隆10-30份，例如15-25份，又如16份、18份、20份、22份、22.5份、24份。

根據本發明的實施方案，所述藥用輔料還包括膠凝劑。優選地，以重量份計，所述膠凝劑在組合物中的含量為25-55份，例如30-50份，又如27份、28份、29份、30份、31份、32份、33份、40份、43.4份、45份、46.8份、50份。

根據本發明的實施方案，所述膠凝劑可以選自聚氧乙烯、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉和聚維酮中的至少一種，示例性為聚氧乙烯。

根據本發明的實施方案，所述聚氧乙烯的數均分子量為100萬-300萬，例如150萬-250萬，又如為160萬、180萬、200萬、220萬、240萬。