[發(fā)明專利]尼達(dá)尼布中間體有關(guān)物質(zhì)及其制備方法和應(yīng)用

在審

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• 申請日: 2020-10-29
• 公開（公告）號: CN114426512A
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 韓增影;李鵬程;歐陽廣;張小春;林羿成;趙棟;王晶翼
• 申請（專利權(quán)）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;G01N33/15
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51214
• 代理人: 劉世權(quán)

本發(fā)明提供了尼達(dá)尼布中間體有關(guān)物質(zhì)及其制備方法和應(yīng)用，所述的制備方法包括以下步驟：2?氧化吲哚?6?甲酸甲酯與乙酸酐發(fā)生乙?；磻?yīng)。本發(fā)明提供的尼達(dá)尼布中間體雜質(zhì)是尼達(dá)尼布中間體質(zhì)量控制的雜質(zhì)對照品，為乙磺酸尼達(dá)尼布的用藥安全提供保障。并且本發(fā)明的制備方法工藝簡單，獲得的產(chǎn)品純度高、收率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種尼達(dá)尼布制備過程中產(chǎn)生的化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

乙磺酸尼達(dá)尼布是一種有效的口服小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor TKI)，通過抑制與特發(fā)性肺纖維化(IPF)相關(guān)的三個不同的通路(VEGF、PDGF和FGF)來發(fā)揮作用，獲批后適應(yīng)癥為特發(fā)性肺纖維化(IPF)。尼達(dá)尼布的合成路線如下。

藥品研發(fā)中，中間體化合物的有關(guān)物質(zhì)研究至關(guān)重要，其對優(yōu)化工藝條件、建立檢測方法、分析雜質(zhì)含量、并確定合理的雜質(zhì)限度起到關(guān)鍵的作用，活性物質(zhì)含量和有關(guān)物質(zhì)是評價藥物質(zhì)量的關(guān)鍵因素，而有關(guān)物質(zhì)又在關(guān)鍵因素中占主要位置，有關(guān)物質(zhì)的來源主要是起始物料的引入和制備工藝中產(chǎn)生以及藥品儲存過程中降解產(chǎn)生。

申請人通過研究發(fā)現(xiàn)，尼達(dá)尼布制備過程中會產(chǎn)生很多有關(guān)物質(zhì)。有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生不僅影響尼達(dá)尼布藥品的產(chǎn)品純度和收率，同時對藥品的安全性也會存在一定的隱患。而通過對化合物1,3-二乙?；?2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯和2-乙酰氧基-1,3-二乙酰基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的精確控制，能夠為尼達(dá)尼布中間體的控制提供參考。

本發(fā)明的目的在于提供一種純度高的尼達(dá)尼布中間體有關(guān)物質(zhì)，且國內(nèi)外文獻(xiàn)均無公開報道該化合物，為乙磺酸尼達(dá)尼布中間體的質(zhì)量研究提供定量和定性的分析對照品，為乙磺酸尼達(dá)尼布中間體的工藝條件優(yōu)化提供指導(dǎo)，為乙磺酸尼達(dá)尼布的用藥安全提供保障。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決尼達(dá)尼布的合成過程中產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)不能有效鑒定和質(zhì)量控制的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了尼達(dá)尼布中間體有關(guān)物質(zhì)及其制備方法，能夠作為尼達(dá)尼布中間體化合物質(zhì)量控制的對照品。

本發(fā)明提供了尼達(dá)尼布中間體的有關(guān)物質(zhì)，其為化合物I：1,3-二乙?；?2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯和化合物II：2-乙酰氧基-1,3-二乙?；?1H-吲哚-6-羧酸甲酯。

本發(fā)明還提供了1,3-二乙酰基-2-氧代吲哚啉-6-羧酸甲酯的制備方法，其包括以下步驟：2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯與乙酸酐發(fā)生乙酰化反應(yīng)，其中2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯與乙酸酐的摩爾比為1:2～3，優(yōu)選為1:2，乙?；磻?yīng)時間為4-8小時。

本發(fā)明還提供了2-乙酰氧基-1,3-二乙?；?1H-吲哚-6-羧酸甲酯的制備方法，其包括以下步驟：2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯與乙酸酐發(fā)生乙?；磻?yīng)，其中2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯與乙酸酐的摩爾比為1:4～6，優(yōu)選為1:4，乙酰化反應(yīng)時間為18-36小時。

在上述化合物I或II的制備方法中，乙?；磻?yīng)的溶劑選自甲苯、氯苯、二甲苯、乙酸酐、乙酸乙酯或乙酸異丙酯，優(yōu)選甲苯或氯苯，更優(yōu)選為甲苯。

在上述化合物I或II的制備方法中，乙?；磻?yīng)的催化劑選自CDI、DMAP或DCC，優(yōu)選DMAP或CDI。

在上述化合物I或II的制備方法中，乙?；磻?yīng)溫度為80℃～130℃，優(yōu)選為100～120℃。

在化合物I的制備方法中，2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯與乙?；磻?yīng)的溶劑的質(zhì)量體積比，以g/ml計，為1:10-20，優(yōu)選為1:13-18。

在化合物I的制備方法中，乙?；磻?yīng)催化劑的質(zhì)量為2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯質(zhì)量的0.6％-1％。

在化合物II的制備方法中，2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯與乙酰化反應(yīng)的溶劑的質(zhì)量體積比，以g/ml計，為1:5-8，優(yōu)選為1:5。