[發明專利]一種雙醋瑞因的制備方法

有效

• 申請號: 202011180309.5
• 申請日: 2020-10-29
• 公開（公告）號: CN112279767B
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 肖金霞;王金龍;劉娜;郭文華
• 申請（專利權）人: 陜西嘉禾生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07C69/16
• 分類號: C07C69/16;C07C67/29;C07C67/48;C07C67/60
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 趙逸宸

本發明涉及雙醋瑞因的半合成方法，為解決目前制備雙醋瑞因的全合成方法步驟多，原料價格昂貴且來源不充分，試劑和輔料毒性大，半合成方法中關鍵的氧化體系存在三廢高的技術問題，提供一種雙醋瑞因的制備方法，取三乙酰蘆薈大黃素和冰乙酸進行混合，得到反應原料；加入水溶性錳鹽和水攪拌；再加入鉻酸酐、醋酸鈉和冰乙酸溶液，攪拌至溶解澄清，得到氧化劑；將氧化劑壓入反應原料中，控制溫度在95?110℃下保持反應；先常壓后減壓下回收冰乙酸，加入水攪拌打漿，離心水洗，得到雙醋瑞因粗品；將雙醋瑞因粗品溶解在氫氧化鈉的乙醇溶液中，過濾，取液體部分，調節pH至3?4，過濾后離心，取固體部分水洗至中性，干燥得到雙醋瑞因。

技術領域

本發明涉及雙醋瑞因的半合成方法，具體涉及一種雙醋瑞因的制備方法。

背景技術

雙醋瑞因(diacerein)是一種蒽醌類化合物，化學名稱為4，5-二(乙酰氧基)-9，10-蒽醌-2-羧酸。雙醋瑞因是一種新的白介素(IL-1)抑制劑，商品名為安必丁，臨床上常用于改善骨關節炎等相關疾病引起的疼痛和骨關節障礙，能夠顯著改善骨關節患者的關節功能，延緩病程，減輕疼痛，其化合物為黃色針狀固體，結構式如下：

關于雙醋瑞因的制備方法有很多報道，主要為全合成方法和半合成方法兩種方式：(1)全合成方法，Steve Tisserand等以間三溴苯和鄰甲氧基苯甲酸為主原料，經過取代、傅克、縮合、水解、上保護基去保護基、乙酰化等八步反應制備出雙醋瑞因；公開號為CN1789229的中國專利申請中，以3-硝基鄰苯二甲酸酐和間甲酚為主要原料，經過傅克、還原、環合和重氮化反應得到蒽醌類化合物大黃酚，再經過乙酰化和氧化六步反應得到雙醋瑞因，以上全合成方法步驟多，原料價格昂貴且來源不充分，所用到的試劑和輔料毒性大，不適用于工業化大生產。(2)半合成方法，多是以蒽醌類天然產物為原料，對其進行結構改變得到雙醋瑞因，該類方法多以蘆薈大黃素為起始原料，經過氧化和乙酰化得到雙醋瑞因，如公開號為US5652265的美國專利申請和授權號為CN200610049171.9的中國專利中，均公開了蘆薈大黃素與乙酸酐在催化劑作用下，全部羥基發生乙酰化反應，乙酰化中間體與Jones試劑發生氧化反應，羥基氧化成羧基得到雙醋瑞因；如授權號為CN200610028926.7的中國專利和授權號為CN201110200055.3的中國專利中，均公開了蘆薈大黃素先經過氧化反應得到大黃酸，所用的氧化劑為亞硝酸鈉-硫酸體系、氧氣體系和雙氧水體系等，大黃酸再與乙酸酐反應得到雙醋瑞因，通過上述兩種半合成方法得到雙醋瑞因粗品，再進行重結晶、脫溶殘、除重金屬等純化方法，得到符合藥典標準的最終產品。現有的半合成方法中，最關鍵的步驟是氧化反應，其中，蘆薈大黃素直接氧化成大黃酸時，使用的氧化體系多易燃易爆，操作不可控，為工業上使用帶來極大的安全隱患；另外，目前雙醋瑞因在實際工業生產中，普遍以Jones試劑作為氧化體系，采用鉻酸酐為氧化劑、乙酐和乙酸酐為主要反應溶劑，但是，氧化劑用量和反應溶劑用量都非常大，生產過程中還會產生大量廢酸和含鉻廢水，給后期的三廢處理帶來極大壓力，且生產周期長，產品利潤率低，導致雙醋瑞因長期處于供不應求的狀態。

發明內容

本發明為解決目前制備雙醋瑞因的全合成方法步驟多，原料價格昂貴且來源不充分，所用試劑和輔料毒性大，不適用于工業化大生產，而半合成方法中關鍵的氧化體系存在安全隱患，氧化劑用量和反應溶劑用量大且產生污染物多，以及產品利潤率低的技術問題，提供一種雙醋瑞因的制備方法。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種雙醋瑞因的制備方法，其特殊之處在于，包括以下步驟：

S1，準備反應原料

取三乙酰蘆薈大黃素和冰乙酸進行混合，得到反應原料；

S2，配置氧化劑

加入水溶性錳鹽和水攪拌溶解；再加入鉻酸酐、醋酸鈉和冰乙酸溶液，攪拌至溶解澄清，得到氧化劑；

S3，反應