[發(fā)明專利]黃芩黃酮類化合物和/或金屬離子絡(luò)合劑在增效多黏菌素類抗生素抗菌作用中的新用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011178359.X
• 申請(qǐng)日: 2020-10-29
• 公開（公告）號(hào): CN112245566B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡功政;崔小蝶;吳華;賀丹丹;翟亞軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/12
• 分類號(hào): A61K38/12;A61P31/04;A61K31/7048;A61K31/352;A61K33/42;A61K31/198
• 代理公司: 鄭州知?jiǎng)艑＠硎聞?wù)所(普通合伙) 41193
• 代理人: 韓松

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及黃芩黃酮類化合物和/或金屬離子絡(luò)合劑在增效多黏菌素類抗生素抗菌作用中的新用途。經(jīng)體外試驗(yàn)證明：黃芩黃酮類化合物和金屬離子絡(luò)合劑聯(lián)合與多黏菌素類抗菌藥合用，能不同程度地提高多黏菌素類抗生素對(duì)細(xì)菌的抗菌活性，并能逆轉(zhuǎn)細(xì)菌對(duì)多肽類抗生素的耐藥性，因此可用多黏菌素類抗生素的增效劑，并用于制備復(fù)方制劑。在臨床多黏菌素類抗生素藥物耐藥性日趨普遍、耐藥程度日趨嚴(yán)重的情況下，本發(fā)明新用途可以使耐藥細(xì)菌恢復(fù)對(duì)多黏菌素類抗生素的敏感性，可降低黏菌素等多黏菌素類抗生素的用藥劑量，提高抗菌治療效果，降低毒副作用，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及黃芩黃酮類化合物和/或金屬離子絡(luò)合劑在增效多黏菌素類抗生素抗菌作用中的新用途。

背景技術(shù)

多黏菌素類抗生素（常簡(jiǎn)稱為多黏菌素）是具有廣譜抗陰性菌作用的陽(yáng)離子多肽，主要通過分子中的聚陽(yáng)離子環(huán)與細(xì)菌細(xì)胞外膜脂多糖（lipopolysaccharides LPS）上的類脂A作用，置換外膜中的鈣、鎂等陽(yáng)離子，破壞陰性菌帶負(fù)電荷的外膜而降低細(xì)胞膜穩(wěn)定性，增加細(xì)胞外膜的通透性，使細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外流產(chǎn)生殺菌作用。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將多黏菌素分為多黏菌素A、B、C、D、E、K、M和P共8種，其中僅多黏菌素B（Polymycin B) 和多黏菌素E（Polymycin E，又名黏菌素Colistin，Col）兩種毒性較低，已廣泛用于臨床，其余數(shù)種均因毒性過大而不能在臨床應(yīng)用。多黏菌素B及黏菌素在1960年代曾被用于治療重癥綠膿桿菌或其他革蘭氏陰性桿菌感染，此后由于新的低毒、效好的抗生素陸續(xù)開發(fā)，此兩藥已逐漸被替代。隨著抗生素在臨床上的廣泛應(yīng)用和耐藥性的不斷嚴(yán)重，常用抗菌藥物（抗生素和合成抗菌藥）的療效已大大降低。多黏菌素由于其耐藥性低，被國(guó)內(nèi)外譽(yù)為臨床治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的最后一道防線。但隨著多黏菌素在臨床、畜牧業(yè)及農(nóng)業(yè)上使用的逐年增加以及其他抗生素濫用情況的發(fā)生，導(dǎo)致其對(duì)革蘭陰性菌的治療效果相對(duì)下降，出現(xiàn)了多種多黏菌素耐藥的革蘭陰性菌。因此，在不增加多黏菌素用量甚至在減少用藥量的情況下，利用增效劑有效治療細(xì)菌感染特別是耐多黏菌素的細(xì)菌感染，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

黃芩為唇形科植物黃芩的干燥根，性苦、寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒之功效，用于濕溫、暑溫、胸悶嘔惡、肺熱咳嗽、高熱煩渴等癥。其主要有效成分為黃酮類化合物，其中含量較高并具有明顯藥理作用的是黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素和漢黃芩苷、白楊素、野黃芩苷、野黃芩素、木蝴蝶素等黃酮類成分（即黃芩黃酮類化合物）等。黃芩黃酮類化合物是天然藥物中的一類重要的有效成分，有多方面的生物活性，例如具有抗菌、抗病毒、抑制腫瘤、抗感染、抗變態(tài)反應(yīng)、免疫功能的調(diào)節(jié)、抗氧化和清除自由基等作用。例如，黃芩苷（Baicallin）是從黃芩中提取的主要的具有生物活性的黃酮類化合物，具有抑菌抗炎、清熱解毒、螯合金屬離子、鎮(zhèn)靜、降壓、神經(jīng)保護(hù)作用等藥理作用，主要用于治療感染、肺炎、肝炎、高血壓等疾病。有報(bào)道黃芩黃酮類化合物對(duì)細(xì)菌有抑制作用，但與抗生素或合成抗菌藥相比，其抗菌活性較弱。黃芩苷的結(jié)構(gòu)式如下所示：

。

金屬離子絡(luò)合劑包括EDTA-2Na（依地酸二鈉）、EDTA Ca-Na₂（依地酸鈣鈉）、三聚磷酸鈉、六偏磷酸鈉等，是能與Mg²⁺、Ca²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺等二價(jià)金屬離子結(jié)合的螯合劑。螯合劑分子與金屬離子的強(qiáng)結(jié)合作用，將金屬離子包合到螯合劑內(nèi)部，變成穩(wěn)定的、分子量更大的化合物，從而阻止金屬離子起作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是黃芩黃酮類化合物和/或金屬離子絡(luò)合劑在增效多黏菌素類抗生素抗菌作用中的新用途。

所述的黃芩黃酮類化合物為黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷、漢黃芩素、白楊素、野黃芩苷、野黃芩素和木蝴蝶素中的至少一種。

所述的多黏菌素為黏菌素（即多黏菌素E）或多黏菌素B。