[發(fā)明專(zhuān)利]一種吡啶并[2,3-d]嘧啶類(lèi)化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011177487.2
• 申請(qǐng)日: 2020-10-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112174958B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周志旭
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 貴州大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 上海微策知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31333
• 代理人: 李萍

本發(fā)明公開(kāi)了一種具有由通式I代表的吡啶并[2,3?d]嘧啶類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通式1：其中，R₁選自C1?C6的烷基胺基團(tuán)、C1?C6的脂環(huán)胺基團(tuán)、C1?C6的雜環(huán)胺基團(tuán)、C6?C8的芳香胺基團(tuán)中的一種；X代表氫原子或鹵素原子。通過(guò)體外細(xì)胞活性測(cè)試，證明本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性，可以用于制備治療和/或預(yù)防由于B?Raf激酶突變導(dǎo)致的各種癌癥的藥物，如黑色素瘤、甲狀腺癌、乳腺癌、肝癌、腎臟、結(jié)直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種吡啶并[2,3-d]嘧啶類(lèi)化合物，具體涉及化合物及其制備方法和該化合物在治療黑色素瘤、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌及卵巢癌等抗腫瘤藥物中的用途。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是由控制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖機(jī)制失常而引起的疾病。隨著全球化的進(jìn)程，世界人口不斷增長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，生活方式也隨之發(fā)生改變，惡性腫瘤的發(fā)病率以及死亡率不斷增加。據(jù)報(bào)道，惡性腫瘤在全球的新發(fā)病例約1800萬(wàn)例，死亡病例約956萬(wàn)例，僅在2018年新增病例就超過(guò)1,735,350例，新增死亡病例609,640例。中國(guó)作為世界上最大的發(fā)展中國(guó)家，由于人口老齡化嚴(yán)重、工業(yè)化、城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加劇，不良生活方式的普遍等原因?qū)е聬盒阅[瘤的發(fā)病率及死亡率日益增加，分別約占全球的23.7％和30％，已經(jīng)高過(guò)了全球的平均水平。

傳統(tǒng)的腫瘤治療方法一般為手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療和放射性療法等，這些傳統(tǒng)的腫瘤治療方法通常會(huì)有較高的復(fù)發(fā)率和多種副作用，臨床治療效果有限。因此，尋找基于新的作用機(jī)制、新靶點(diǎn)，選擇性更高，毒副作用更小的新型靶向抗腫瘤藥物有著迫切的現(xiàn)實(shí)需求。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的第一方面提供了一種具有由通式I代表的吡啶并[2,3-d]嘧啶類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，R₁選自C1-C6的烷基胺基團(tuán)、C1-C6的脂環(huán)胺基團(tuán)、C1-C6的雜環(huán)胺基團(tuán)、C6-C8的芳香胺基團(tuán)中的一種；X代表氫原子或鹵素原子。

作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述雜環(huán)胺基團(tuán)中含有1-2個(gè)雜原子；所述雜原子選自N、O、S中的一種。

作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述芳香胺基團(tuán)中的芳基被1-3個(gè)相同或不同的取代基R₂取代。

作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述R₂選自甲氧基、二甲氨基、鹵素原子、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、丁基中的一種。

作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述R₁中的胺基氮原子與通式I中的羰基碳原子成鍵。

作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述通式I中的酰胺基團(tuán)在苯基上的取代位置為氧取代的間位或?qū)ξ弧?/p>

作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述吡啶并[2,3-d]嘧啶類(lèi)化合物選自：

1-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-丙基脲；

1-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(叔丁基)脲；

1-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-環(huán)戊基脲；

1-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-異丙基脲；

1-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲；

N-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-羧酰胺；

N-(3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)嗎啉-4-羧酰胺；