[發明專利]羅紅霉素B晶型向A晶型的轉變方法

在審

• 申請號: 202011176197.6
• 申請日: 2020-10-27
• 公開（公告）號: CN112250723A
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發明（設計）人: 張向陽;楊畢星;張梁;邢宏燈;曹昌;金建平;程沖;魏麗娟;金思源;劉元勝;楊林
• 申請（專利權）人: 黃石世星藥業有限責任公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H17/08
• 代理公司: 武漢智嘉聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 42231
• 代理人: 陳鴻偉

本發明涉及藥物化合物領域，具體為一種羅紅霉素B晶型向A晶型的轉變方法，制備方法包括如下步驟：將羅紅霉素粗品用甲醇與醋酸的混合液中溶解，調節pH為10以上，再加入水，析出B晶型固體，然后將體系升溫至50～65℃，保溫攪拌6h及以上，固體轉變轉為A晶型，過濾，得到羅紅霉素A晶型產品。通過甲醇醋酸體系得到B晶型，再控制滴加水速，使得B晶型轉向A晶型，轉變方法簡便，轉變后的A晶型純度高，結晶速率塊，得到的產品溶出速率和溶出量高，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化合物領域，具體涉及一種羅紅霉素B晶型向A 晶型的轉變方法。

背景技術

羅紅霉素主要有三種晶型：A晶型、B晶型、C晶型，文獻報道 A晶型較晶B型、晶C型吸收好，其中用甲醇水結晶得到的A晶型的溶出度要明顯好于用甲醇水結晶得到的B晶型，而用甲醇水結晶得到的B晶型溶出度要好于用丙酮水結晶得到的A晶型，因此，怎樣用甲醇水作為溶劑能穩定做出A晶型成為一個技術難題，按常規結晶方式，用甲醇水作為溶劑，得到的產品基本上為B晶型，很難得到A晶型，關于用甲醇水結晶出A晶型的技術，國內外沒有報道。

CN200810223650.7報道了制作A晶型、B晶型、C晶型的方法，但是制作工藝僅限于實驗室研究，而且制作過程繁瑣，不適合工業化生產。

EP1435359A1報道了制作A晶型的方法，采用丙酮水進行結晶，能夠得到A晶型，但是文獻報告，丙酮水結晶出的A晶型溶出度要差于甲醇水結晶出的A晶型的溶出度。

發明內容

為本發明所要解決的技術問題，本發明提供了一種羅紅霉素B 晶型向A晶型的轉變方法。本發明采用的技術方案如下：

一種羅紅霉素B晶型向A晶型的轉變方法，包括如下步驟：

先將羅紅霉素粗品用甲醇與醋酸的混合液中溶解，調節pH為10 以上，再加入水，析出B晶型固體，然后將體系升溫至50～65℃，保溫攪拌6h及以上，固體轉變轉為A晶型，過濾，得到羅紅霉素A晶型產品。

具體的，在析出B晶型固體過程中，控制溫度為30～40℃。

具體的，其中將體系升溫后的溫度控制在58～62℃。

具體的，其中將體系升溫后的升溫速度控制在1～2.5℃/min。

具體的，所述甲醇與醋酸的混合液中，甲醇與醋酸的體積比為 (2～5):1。

具體的，甲醇與水的體積比為1:(3～10)。

具體的，以滴加方式加水，加水速度為0.1～0.5ml/s。

與現有技術相比，本發明的優點在于：

本發明提供的羅紅霉素B晶型向A晶型的轉變方法，通過甲醇醋酸體系得到B晶型，再控制滴加水速，使得B晶型轉向A晶型，轉變方法簡便，轉變后的A晶型純度高，結晶速率塊，得到的產品溶出速率和溶出量高，適合工業化生產。

附圖說明

圖1為本發明實施例1提供的羅紅霉素粗品的晶型X射線衍射圖。

圖2為圖1中X射線衍射圖對應的峰值結果。

圖3為本發明實施例1提供的羅紅霉素粗品溶解后36℃析出3h 后的晶型X射線衍射圖。

圖4為圖3中X射線衍射圖對應的峰值結果。

圖5是本發明實施例1提供的羅紅霉素粗品溶解后升溫至52℃再轉晶3小時取樣3h的晶型X射線衍射圖。

圖6為圖5中X射線衍射圖對應的峰值結果。

具體實施方式