[發(fā)明專利]用于治療癌癥、視網(wǎng)膜病癥和心肌病的三取代嘧啶化合物和組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011176090.1
• 申請(qǐng)日: 2018-05-02
• 公開（公告）號(hào): CN112279833A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬爾科·德·維沃;阿南德·加內(nèi)桑;喬斯·安東尼奧·奧爾特加·馬丁內(nèi)斯;蘇海爾·賈希德
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 意大利學(xué)院科技基金會(huì);加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;C07D401/14;C07D405/04;A61K31/506;A61P35/00;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 殷爽

本發(fā)明涉及用于治療癌癥、視網(wǎng)膜病癥和心肌病的三取代嘧啶化合物和組合物。本公開涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。其還公開了包括式(I)化合物的藥物組合物及其用途，特別是在治療與相對(duì)于生理學(xué)或期望的RhoI/Cdc42表達(dá)或功能水平增加相關(guān)的疾病或病癥中的用途。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2018年5月2日的題為“用于治療癌癥、視網(wǎng)膜病癥和心肌病的三取代嘧啶化合物和組合物”的中國(guó)專利申請(qǐng)第201880042801.0號(hào)的分案申請(qǐng)。

優(yōu)先權(quán)聲明

本申請(qǐng)要求2017年5月2日提交的意大利專利申請(qǐng)第102017000047189的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療心肌病、視網(wǎng)膜病癥和癌癥，特別是黑色素瘤的新型Rhoj抑制劑。

黑色素瘤是一種由黑色素細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化發(fā)展而成的癌癥，其發(fā)病率正在上升，而不幸的是，諸如達(dá)卡巴嗪和大劑量白細(xì)胞介素-2(IL-2)化療等傳統(tǒng)療法具有細(xì)胞毒性且療效不佳，這就增加了對(duì)新治療方法的需求。

最近的策略包括使用BRAF抑制劑，例如維羅非尼。此外，使用阻斷免疫檢查點(diǎn)分子的抗體的免疫治療方法，例如靶向抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)的易普利姆瑪(ipilimumab)，目前用于治療不可切除的黑色素瘤。其他研究使用PD1抑制劑組合，如納武單抗(nivolumab)和易普利姆瑪。雖然這些治療可以在一些患者中引起顯著的反應(yīng)，但是只有30％的患者對(duì)這些治療有反應(yīng)。早期疾病特別需要改進(jìn)的治療方法，只有白細(xì)胞介素2和溶瘤病毒治療取得了非常有限的成功。

在這種情況下，一種可替代且有前景的方法是將多種試劑和傳統(tǒng)抗癌方式(放療、化療或手術(shù))結(jié)合在一起來使用，以提高治療效果并減少副作用。

然而，所有這些可能的治療策略并沒有使黑色素瘤患者死亡率和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的進(jìn)展顯著下降。對(duì)化療的內(nèi)在和/或獲得性耐藥仍然是一個(gè)主要問題，并產(chǎn)生了確定治療它的新途徑的強(qiáng)烈需求。此外，確定具有有限毒性并可用于治療早期疾病(III期)的試劑將具有重要的治療適用性。

由于RhoJ表達(dá)調(diào)節(jié)黑色素瘤的發(fā)展，因此RhoJ目前在聯(lián)合治療策略中被認(rèn)為是有效的靶標(biāo)。RhoJ是小GTP酶Rho家族的成員，已知能夠結(jié)合和激活PAK激酶。功能驗(yàn)證研究表明，RhoJ激活PAK1，然后其抑制p53信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和黑色素瘤細(xì)胞在體外的凋亡途徑。

背景技術(shù)

其他研究表明，RhoJ和PAK1還調(diào)節(jié)黑色素瘤細(xì)胞在體外的遷移和侵襲，以及在黑色素瘤異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)和侵襲。雖然已知RhoJ在內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)和血管生成中起作用，但尚不清楚RhoJ是否對(duì)黑色素細(xì)胞腫瘤的生長(zhǎng)具有細(xì)胞自主效應(yīng)。最近的研究已經(jīng)確定，在原生小鼠模型中RhoJ調(diào)節(jié)黑色素瘤腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)育，與IV期黑色素瘤相比，RhoJ在III期黑色素瘤中的表達(dá)水平更高。總體而言，這些體外和體內(nèi)研究表明，RhoJ和PAK1促進(jìn)新生黑色素瘤腫瘤的生長(zhǎng)，抑制凋亡并刺激血管生成。最近的研究表明，RhoJ在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用，通過阻斷BAD的磷酸化來抑制凋亡，從而阻止BAD誘導(dǎo)凋亡。RhoJ相互作用抑制劑阻斷PAK激酶誘導(dǎo)的BAD磷酸化，這與PAK抑制劑觀察到的效果相似。

此外，Rhoj還被認(rèn)為在心肌病的病理生理學(xué)諸如擴(kuò)張型心肌病(DCM)中發(fā)揮核心作用，并可能成為特異性操縱內(nèi)皮絲狀偽足突起的治療靶點(diǎn)。

由于這些原因，阻斷RhoJ可以被認(rèn)為是治療病理疾病諸如心肌病、視網(wǎng)膜疾病、III期或IV期黑色素瘤以及對(duì)其他療法表現(xiàn)出抗性的其他癌癥的有用工具。

因此，需要新的化合物來抑制RhoJ。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供用作RhoJ抑制劑的新化合物。

附圖說明