[發明專利]一種抗病毒穿心蓮內酯衍生物及其制備方法

在審

• 申請號: 202011173744.5
• 申請日: 2020-10-28
• 公開（公告）號: CN112279841A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 謝天龍
• 申請（專利權）人: 謝天龍
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/4178;A61P31/12;A61P31/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種抗病毒穿心蓮內酯衍生物及其制備方法，包括：有機溶劑中加入穿心蓮內酯與N,N'?羰基二咪唑，通過一步法獲得新型的穿心蓮內酯衍生物，由于咪唑基團易溶于水，因此得到的化合物的溶解性會顯著提高，從而提高化合物的生物利用度；病理實驗表明，穿心蓮內酯衍生物能夠明顯降低病毒小鼠的肺炎，且治療效果與利巴韋林相當，甚至比穿心蓮內酯和N,N'?羰基二咪唑的單體物質的抗肺炎病毒活性更好；本發明提供的制備方法簡單、原料易得、收率高、操作條件溫和，可方便地制備出穿心蓮內酯衍生物，適合于工業化生產。

技術領域

本發明屬于化學藥物合成技術領域，涉及一種抗病毒穿心蓮內酯衍生物及其制備方法。

背景技術

病毒是病原微生物中最小的一種，在細胞內繁殖，其核心是核糖核酸(RNA)或脫氧核糖核酸(DNA)，外殼是蛋白質，不具有細胞結構。目前，臨床上治療病毒感染的主要方法是使用廣譜抗病毒類藥物和免疫調節劑，例如，阿昔洛韋、利巴韋林、聚肌胞苷酸和鹽酸金剛烷胺等。多數抗病毒藥物都是病毒聚合酶抑制劑，主要用于抵抗或破壞病毒感染的途徑，如直接抑制或殺滅病毒、干擾病毒吸附、增強宿主抗病毒能力等。從目前的臨床所用或即將應用的抗病毒藥物來看，雖然這類西藥是安全的，但由于病毒結構簡單，且蛋白含量較少，長期使用這類抗病毒藥物，會形成較強的耐藥性，導使臨床常用的抗病毒藥物的治療效果受到限制。

近年來的研究已經表明，一些天然產物提取物及其衍生物具有抗病毒作用，這些提取物除了具備西藥的抗病毒的作用外，還能夠降低在使用過程中的副作用。

穿心蓮內酯是天然植物穿心蓮的有效成分，具有清熱解毒、消炎止痛之功效，對細菌性與病毒性上呼吸道感染有特殊的療效，被譽為天然的抗生素藥物。對穿心蓮內酯及其衍生物在抗病毒方面的特性，人們對此已經展開了大量研究和探討。例如以穿心蓮內酯二琥珀酸半酯鉀鈉鹽為活性成分的“炎琥寧”、以穿心蓮內酯二琥珀酸半酯為活性成分的“穿琥寧”。由于這些生物制劑都是鉀鹽，長期服用此藥物會使血清鉀過高，對心肌有抑制作用，同時還會使心肌興奮，使心跳在收縮期停止。因此，亟需尋找一種抗病毒效果更好、副作用較少的的藥物。

發明內容

針對上述存在問題，本發明提供了一種抗病毒的穿心蓮內酯衍生物，其具有式(I)分子結構：

本發明的另一個目的在于提供一種抗病毒穿心蓮內酯衍生物的制備方法，包括如下步驟：

將穿心蓮內酯溶解于有機溶劑中，在溫度5～10℃下反應4～6h，加入N,N'-羰基二咪唑，TLC檢測反應完成，減壓回收溶劑，加入無水乙醇，攪拌、過濾，濾液經硅膠柱層析純化，收集洗脫液濃縮，用乙酸乙酯萃取濃縮液，結晶，過濾、真空干燥干燥，即得目標產物；

所述有機溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醚或四氯化碳；

所述N,N'-羰基二咪唑用量為所述穿心蓮內酯用量的30％；

所述洗脫液為石油醚與乙酸乙酯的混合液，其中石油醚和乙酸乙酯的體積比為2:1。

根據上述制備方法的一種優選，包括如下步驟：

將穿心蓮內酯溶解于四氫呋喃中，在溫度5～10℃下反應4～6h，加入N,N'-羰基二咪唑，TLC檢測反應完成，減壓回收溶劑，加入無水乙醇，攪拌、過濾，濾液在體積比為石油醚:乙酸乙酯＝2:1的洗脫液配比下進行硅膠柱層析，收集洗脫液濃縮，用乙酸乙酯萃取濃縮液，結晶，過濾、真空干燥干燥，即得目標產物。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：

(1)本發明通過將穿心蓮內酯和N,N'-羰基二咪唑反應得到一種新型的抗病毒穿心蓮內酯衍生物，由于咪唑基團易溶于水，因此得到的化合物的水溶性會顯著提高，從而提高化合物的生物利用度；病理實驗表明，穿心蓮內酯衍生物能夠明顯降低病毒小鼠的肺炎，且治療效果與利巴韋林相當，比穿心蓮內酯表現出的抗肺炎病毒活性更好。