[發明專利]CY-09在制備抗人工關節磨損顆粒誘導骨溶解藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011173287.X
• 申請日: 2020-10-28
• 公開（公告）號: CN112245427A
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發明（設計）人: 薛松;馬金忠;桑偉林;朱力波;王聰;陸海明;徐以明;鐘毅鳴
• 申請（專利權）人: 上海市第一人民醫院
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61P19/08;A61P29/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發明公開了CY?09在制備抗假體磨損顆粒誘導骨溶解藥物中的應用。實驗結果表明：高濃度的CoCrMo磨損顆粒能夠誘導巨噬細胞內活性氧(ROS)水平的升高，活化胞內的炎癥小體，繼發細胞焦亡，產生包括IL?18、IL?1β和HMGB1在內的多種炎癥因子，促進胞外炎性微環境的形成。而當加入CY?09后，顯著抑制高濃度磨損顆粒刺激后巨噬細胞內炎癥小體的含量，進而能夠降低巨噬細胞炎癥因子外泌的程度。此外通過將CoCrMo磨損顆粒植入顱骨皮下誘導顱骨溶解的模型，進而皮下注射CY?09施加有效干預，體內實驗進一步證實CY?09對磨損顆粒所誘導的骨溶解存在顯著的抑制效應。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地說，是CY-09在制備抗人工關節磨損顆粒誘導骨溶解藥物中的應用。

背景技術

人工關節置換是截止目前治療晚期骨關節病(包括晚期骨關節炎、股骨頭壞死、類風濕性關節炎等)的最有效手段。但不同人工關節界面包括金屬-金屬、金屬-陶瓷等在體內均不可避免地會因為摩擦因素產生一些納米級磨損微粒，而這些異物性顆粒在體內的蓄積能夠對包括巨噬細胞、成纖維細胞及成骨細胞等多種細胞產生不可逆的危害。研究表明人工關節衍生的磨損顆粒是造成假體周圍骨溶解的主要因素之一。一方面因為磨損顆粒誘導炎癥相關細胞分泌大量促炎因子，形成假體周圍炎性微環境，促進成骨細胞的調亡，另一方面能夠激活破骨細胞的分化成熟過程，加速溶骨性因素啟動，最終介導假體周圍的骨質溶解，進而介導人工關節無菌性松動。

活性氧主要包括過氧化物，超氧化物和羥基自由基等，在胞內主要產生于線粒體內膜。正常情況下胞內線粒體活性氧的產生和清除處于動態平衡階段。當體內活性氧清除受阻之后，胞內蓄積的活性氧能夠破壞正常的細胞和組織結構。研究表明，過多的活性氧能夠激活炎性小體，進而加重細胞的炎性損傷、凋亡和壞死。炎性小體的核心NLRP3能夠激活Caspase-1形成Cleaved Caspase-1，一方面切割包括IL-1β、IL-18等炎癥因子的前體蛋白，形成其活化形式；另一方面通過切割Gasdermin家族蛋白之一的GSDMD，使后者N、C兩端的結構域分開，釋放GSDMD蛋白N端的片段并進一步結合于細胞膜上的磷脂類分子，在細胞膜形成孔洞，這為炎癥因子等分泌蛋白的外排提供了極好的“閥門”，營造和維持局部炎性微環境，最終使得細胞膜裂解發生焦亡

CY-09是一種選擇性NLRP3抑制，其能夠直接與NLRP3的NACHT結構域ATP結合基序結合，抑制NLRP3的ATP酶活性，從而抑制NLRP3炎癥小體的組裝與活化。公開號為CN111419842A的發明專利公開了CY-09在治療非酒精性脂肪肝炎中的重要作用，但其在磨損顆粒所介導的假體周圍骨溶解中的作用機制尚不明確，因而本研究有望拓展CY-09新的臨床應用。

CY-09結構式如下：

發明內容

本發明的目的主要針對現有技術的不足，提供了CY-09在制備抗假體磨損顆粒誘導骨溶解的藥物中的應用。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

第一方面，本發明提供了NLRP3炎癥小體抑制劑在制備抑制假體磨損顆粒誘導的骨溶解的藥物中的應用。

進一步地，本發明提供了NLRP3炎癥小體抑制劑CY-09在制備抑制假體磨損顆粒誘導骨溶解的藥物中的應用。

第二方面，本發明提供了NLRP3炎癥小體抑制劑CY-09在制備抑制假體磨損顆粒誘導的炎性小體活化的藥物中的應用。

進一步地，本發明提供了NLRP3炎癥小體抑制劑CY-09在制備逆轉假體磨損顆粒誘導胞外溶骨炎癥微環境的藥物中的應用。

更進一步地，本發明提供了NLRP3炎癥小體抑制劑CY-09在制備降低抗假體磨損顆粒誘導的炎性因子分泌的藥物中的應用。

優選地，所述的炎性因子包括IL-18、IL-1β和HMGB1。